ゾヌリン系15

http://physrev.physiology.org/content/91/1/151.long#sec-13

V. ROLE OF ZONULIN IN AUTOIMMUNE, INFLAMMATORY, AND NEOPLASTIC DISEASES
自己免疫疾患、炎症、腫瘍におけるゾヌリンの役割

V-A. Specific Diseases in Which Zonulin Involvement Has Been Proven
ゾヌリンの関与が証明されている特異的な病気

V-A-1. CD
セリアック病




CD is an immune-mediated chronic enteropathy with a wide range of presenting manifestations of variable severity.
セリアック病は、広範囲で様々な度合いの症状の現れを示す、免疫が介在する慢性的な腸疾患である。

※manifestation: 徴候、症状

※present :現れる、見える、症状を呈する(with~)

It is triggered by the ingestion of gliadin fraction of wheat gluten and similar alcohol-soluble proteins (prolamines) of barley and rye in genetically susceptible subjects with subsequent immune reaction leading to small bowel inflammation and normalization of the villous architecture in response to a gluten-free diet (25).
小麦グルテンのグリアジン画分や、それと似た大麦やライ麦などのアルコール可溶性タンパク質(プロラミン)の摂取が引き金となる。
これらを遺伝的に感受性のある人たちが摂取すると免疫反応が起き、小腸の炎症につながるが、グルテン除去食により絨毛の構造は正常化する。

※prolamines (proline + ammonia/amide): 穀物の胚乳などに含まれる一群の単純タンパク質。水や中性塩溶液に不溶、希釈酸、アルカリ、希釈アルコール(50-70%)に可溶。proline(プロリン)はアルコール可溶性アミノ酸。グリアジン(小麦)、ホルデイン(大麦)、ゼイン(トウモロコシ)など

CD not only affects the gut, but it is a systemic disease that may cause injury to any organ.
セリアック病は腸に影響するだけではなく、あらゆる器官に傷害を引き起こす全身疾患である。

It is a complex genetic disorder, and HLA status appears to be the strongest genetic determinant of risk for celiac autoimmunity.
複雑な遺伝的障害であり、HLAの状態は腸の自己免疫疾患にかかるリスクの非常に強い遺伝的な決定要素であるようだ。

There is a propensity for individuals with CD to carry specific HLA class II alleles, which has been estimated to account for up to 40% of the genetic load (15).
セリアック病の人々は特異的なHLAクラスII多型を持つ傾向があり、それは遺伝的荷重の40%までを占めると推定された。

※genetic load: 遺伝的荷重。有害遺伝子や突然変異により集団の適応度が不利になる度合い

In affected individuals, 95% have either DQ2 (HLA-DQA1*05-DQB1*02) or DQ8 (HLA-DQA1*03-DQB1*0302), compared with the general population in which 39.5% have either DQ2 or DQ8 (77).
病気に冒された人たちの中で、95%がDQ2(DQA1*05-DQB1*02)か、DQ8(DQA1*03-DQB1*0302)のどちらかを保持している。
それと比べて一般の人々では、DQ2かDQ8のどちらかを持っているのは39.5%である。

※HLAクラスII分子はα鎖とβ鎖から構成される。DQAはDQα鎖、DQBはDQβ鎖

CD is a unique model of autoimmunity in which, in contrast to most other autoimmune diseases, a close genetic association with HLA genes, a highly specific humoral autoimmune response against tissue transglutaminase auto-antigen, and, most importantly, the triggering environmental factor (gliadin), are all known.
セリアック病は、以下の点で比類ない自己免疫の典型である。
他のほとんどの自己免疫疾患と対照してセリアック病は、HLA遺伝子群と緊密な遺伝的関連があり、組織トランスグルタミナーゼを自己抗原とする高度に特異的な抗体免疫による自己免疫応答であり、そしてこれが最も重要だが、環境因子(グリアジン)により引き起こされる。
これらが全て実証されているのである。

※genetic association: 遺伝的関連。集団に偶然ではない高頻度で2つ以上の(そのうち少なくとも1つは遺伝的な)形質が同時に存在すること

※tissue transglutaminase: 組織トランスグルタミナーゼ。グルタミン残基と一級アミンやリジン残基とを結合・架橋させる触媒酵素

It is the interplay between genes (both HLA and non-HLA associated) and environment (i.e., gluten) that leads to the intestinal damage typical of the disease (131).
遺伝子(HLAとHLA以外のどちらも関与)と、環境(つまりグルテン)の相互作用が、疾患の特徴である腸の障害につながる。

Under physiological circumstances, this interplay is prevented by competent intercellular TJ.
生理的な環境下では、細胞間タイトジャンクションの能力によって、この相互作用は阻止される。

※physiological: 生理的な。種々の生体の正常な過程を表す。pathological「病理的な」の対語

Early in CD, TJs are opened (50, 101, 154, 159, 180) and severe intestinal damage ensues (154).
セリアック病の初期には、タイトジャンクションが開いてしまい、その後に続いて深刻な腸の障害が起きる。

Gluten is a complex molecule made of gliadin and glutenins, both toxic for CD patients (Fig. 12).
グルテンは、グリアジンとグルテニンから成る複合的な分子であり、そのどちらもセリアック病患者にとっては毒である(Fig.12参照)。

※glutenin: グルテニン。小麦の内胚乳に含まれるグルテリン類タンパク質の一種。中性溶液に不溶、希酸および希塩基に可溶で、グルタミンを多量に含むドメインを持つ

The repertoire of gluten peptides involved in the disease pathogenesis is greater than appreciated previously and may differ between children and adult patients (4).
疾患の病因に関与するグルテンペプチドの種類はかつて認識されていたよりも広く、しかも子供と大人の患者では異なるかもしれない。

※repertoire: レパートリー、またはレパトア。免疫学では個人が持つ多様なT細胞受容体(TCR)とB細胞抗原受容体(BCR)の全体を指すが、ここでは単にレパートリー(全作品、全品目)の意味だろうか

There are at least 50 toxic epitopes in gluten peptides exerting cytotoxic, immunomodulatory, and gut-permeating activities (122).
グルテンペプチドには少なくとも50の有毒なエピトープがあり、細胞に有毒で、免疫を調節し、腸の透過性を上げる活性を発揮する。

※epitope: エピトープ、抗原決定基。タンパク質に抗体が結合する場所。epi(上,表)-tope(場所)

These activities have been partially mapped to specific domains in α-gliadin (Fig. 13): the cytotoxic peptide 31-43 (106, 132, 166), the immunomodulatory peptide 57-89 (33-mer) (29, 146), the CXCR3-binding zonulin-releasing (gut-permeating) peptides 111-130 and 151-170 (92), and the interleukin (IL)-8-releasing peptide 261-277 (91).
これらの活性は、α-グリアジン(Fig.13参照)内のそれぞれ特異的な領域に、部分的に位置している。
つまり、細胞に有毒なペプチドは31~43番目、免疫を調節するペプチドは57~89番目(33連分子)、CXCR3に結合してゾヌリンを放出させる(腸の透過性を上げる)ペプチドは111~130番目と151~170番目、そしてインターロイキン(IL)-8を放出させるペプチドは261~277番目である。

※タンパク質やペプチドは複数のアミノ酸がつながって出来ている。生体内で合成が始まるのはN末端側からであり、アミノ酸残基の順番を数えるときもN末端から

※peptide: ペプチド。いくつかのアミノ酸がペプチド結合によってつながったもの。ペプチドが特定の立体構造を取ったものをタンパク質と呼ぶ

※interleukin: インターロイキン。種々の細胞から作られ、白血球などに信号を伝える。inter「間」leuk「白、白血球」

※IL-8: 別名CXCL8。CXCR1とCXCR2を介して好中球を活性化させ、ロイコトエリンB4放出や活性酸素産生を促進する

The 33-mer gliadin fragment is the most immunogenic peptide because it harbors 6 overlapping epitopes.
33連分子(グリアジン断片)は、最も免疫原性のあるペプチドである。
その理由は、互いに重なり合う6つのエピトープを保有しているためだ。

Moreover, it is resistant to the enzymatic degradation by gastric acidity and pancreatic and brush-border peptidases.
その上、胃酸、膵液、刷子縁膜アミノペプチダーゼなどによる消化、分解に対して抵抗性である。

※brush-border peptidase: 刷子縁(サッシエン)膜アミノペプチダーゼ。刷子とは「刷毛(ハケ)」のこと。上皮細胞の微小絨毛を指す

This peptide might reach the immune districts of intestinal mucosa in an intact and stimulatory form (146).
このペプチドは、完全な形で、免疫を刺激する能力を有したまま、腸粘膜の免疫区域に到達するのかもしれない。

Furthermore, the 33-mer peptide does not require further processing in antigen-presenting cells for T-cell stimulation because it binds to DQ2 molecules with a pH profile that promotes extracellular binding (134).
さらに、33連ペプチド分子は、T細胞刺激のためのさらなる抗原提示細胞内プロセシングを必要としない。
なぜなら、pHの状態によって細胞外での結合が促進され(pH6.3で最大)、DQ2分子に直接結合するからである。

※processing: プロセシング。貪食などによって細胞内に取り込んだタンパク質やペプチドを分解し、MHCに結合できるような形態に加工すること

※profile: 輪郭、特性、概要

※pH(potential for hydrogen): ピーエイチ。溶液が22℃の時にpH7で中性、それ以下で酸性、それ以上でアルカリ性。37℃で中性はpH6.8

The effect of the permeating gliadin peptides in vivo was confirmed by the analysis of intestinal tissues from patients with active CD and non-CD controls probed for zonulin expression (50).
生体内でグリアジンペプチドが与える透過性への影響は、腸組織の研究によって確認された。
これは、ゾヌリンの発現を探るために、活動期セリアック病患者と非セリアック病対照群から提供されたものである。

Quantitative immunoblotting of intestinal tissue lysates from active CD patients confirmed the increase in zonulin protein compared with control tissues (50).
腸組織溶解物の定量的ウェスタンブロット法により、対照群と比較して活動期セリアック病患者ではゾヌリンタンパク質が増加していることが確かめられた。

Zonulin upregulation during the acute phase of CD was confirmed by measuring zonulin concentration in sera of 189 CD patients using a sandwich ELISA.
また、189人のセリアック病患者の血清中ゾヌリン濃度をサンドイッチELISA法によって計測し、急性期においてゾヌリンの発現が増加することも確認した。

※sandwich ELISA: サンドイッチエリサ(酵素結合免疫吸着法)。複数のエピトープを持つ、比較的大きな抗原を測定する方法。先に抗体を支持体に固定し、次に抗原と反応させ、それをさらに別の抗体で検出する

Compared with healthy controls, CD subjects had higher zonulin serum concentrations (P < 0.000001) during the acute phase of the disease that decreased following a gluten-free diet (62).
健康な対照群と比較して、急性期のセリアック病患者の血清中ゾヌリン濃度は高かった(P値 < 0.000001)が、グルテン除去食後には減少した。

Current data suggest that altered processing by intraluminal enzymes, changes in intestinal permeability, and activation of innate immunity mechanisms precede the activation of the adaptive immune response (56) (Fig. 14).
最新のデータ(2009年)によれば、腸管腔内の消化酵素によるグリアジンのプロセシングに変化が起きると、腸の透過性にも変化が及び、適応免疫応答の活性化に先立って起きる自然免疫メカニズムの活性化に影響することが示唆されている(Fig.14)。

Based on these data and on the gliadin epitope mapping described above, it is conceivable to hypothesize the following sequence of events:
これらのデータと、上で記述したグリアジンエピトープ位置に基づき、出来事が次の順序で起きるという仮定が考えられる。

after oral ingestion, gliadin interacts with the small intestinal mucosa causing IL-8 release from enterocytes (peptide 261-277), so leading to immediate recruitment of neutrophils in the lamina propria.
口から食物を摂取した後、グリアジンは小腸粘膜と相互作用して、粘膜細胞からIL-8放出を引き起こし(ペプチド261~277)、即座に好中球を粘膜固有層に動員する。

At the same time, gliadin-permeating peptides 111-130 and 151-170 initiate intestinal permeability through a MyD88-dependent release of zonulin (as we have recently confirmed by identifying CXCR3 as the receptor that releases zonulin in a MyD88-dependent manner, see Ref. 92) that enables paracellular translocation of gliadin and its subsequent interaction with macrophages (through 33-mer and other immunomodulatory peptides) within the intestinal submucosa (157).
それと同時に、グリアジンの透過性上昇ペプチド(111~130と151~170)は、MyD88依存性にゾヌリンを放出させ、腸の透過性上昇を引き起こす(MyD88依存的にゾヌリンを放出するレセプターとして我々はCXCR3を同定した)。
それにより、グリアジンの傍細胞輸送が可能になり、続いて腸の粘膜下組織内でマクロファージとの相互作用が起きる(33連分子と他の免疫調節ペプチドによる)。

This interaction initiates signaling through a MyD88-dependent but TLR4- and TLR2-independent pathway, resulting in the establishment of a proinflammmatory (Th1-type) cytokine milieu (157) that results in mononuclear cell infiltration into the submucosa.
この相互作用は、MyD88依存(だがTLR4とTLR2には非依存)経路によるシグナル伝達を開始し、(Th1型)炎症性サイトカイン環境の確立、そして粘膜下組織への単核細胞の浸潤に至る。

※mononuclear cell: 単核細胞。通常はマクロファージなどの単核食細胞のことを指すが、多核白血球(好中球、好酸球、好塩基球など)に対応する用語として、単核白血球(単核食細胞、T細胞、B細胞)を総称する場合もある

The persistent presence of inflammatory mediators such as tumor necrosis factor (TNF)-α and interferon (IFN)-γ causes further increase in permeability across the endothelial and epithelial layers (161, 186), suggesting that the initial breach of the intestinal barrier function caused by zonulin can be perpetuated by the inflammatory process after the access of gliadin to the submucosa.
(単核細胞によって分泌される)腫瘍壊死因子(TNF)-αやインターフェロン(IFN)-γのような炎症性メディエーターが持続的に存在することで、上皮層から内側へ横切る透過性がさらに増加する。
ゾヌリンによって引き起こされた腸バリア機能の最初の裂け目は、グリアジンが粘膜下組織に接触した後に引き起こされる炎症過程によって、永続し得ることが示唆されるのである。

In genetically predisposed individuals, this, in turn, may permit the interaction of T cells with antigen-presenting cells, including macrophages, leading ultimately to the antigen-specific adaptive immune response causing the autoimmune insult of the intestinal mucosa seen in patients with CD (81, 130, 143).
(裂け目が永続することで)今度は、遺伝的に疾患にかかりやすい人々において、T細胞と、マクロファージなど抗原提示細胞との間に相互作用が起きて、ついには抗原特異的な適応免疫応答につながるのだろう。
それはセリアック病患者に見られるような自己免疫的な腸粘膜の傷害を引き起こす。

※insult: 侮辱、無礼、傷害(ラテン語の「跳びかかる」から)

Once gluten is removed from the diet, serum zonulin levels decrease, the intestine resumes its baseline barrier function, the autoantibody titers are normalized, the autoimmune process shuts off and, consequently, the intestinal damage (that represents the biological outcome of the autoimmune process) heals completely.
いったん食事からグルテンが除かれると、血清中ゾヌリン濃度は低下し、腸はその基準のバリア機能を回復、自己抗体の力価は正常化し、自己免疫の過程は止まる。
結果として、(自己免疫過程の生物学的結果を代表する)腸の障害は治る。

※titer: 力価(リッカ)。抗体の抗原結合能など、物質の活性を表す機能単位


Fig. 12.
Gluten structure.
グルテンの構造

Gluten is composed by a mixture of two main proteins, gliadins and glutenins, both being toxic for celiac disease patients.
グルテンは二つの主要なタンパク質であるグリアジンとグルテニンから構成される。
どちらもセリアック病患者にとっては有毒である。

Glutenin forms a meshwork of fibers in which globular gliadins are entrapped.
グルテニンは繊維の網を形成し、そこへ球状のグリアジンが捕らえられる。

On the left, cartoons show both class of proteins and how they interact.
左は、二種類のタンパク質と、それらがどのように相互作用するかを示す図である。

On the right, a scan electron micrograph shows the structural interaction between gliadins and glutenins.
右は、走査型電子顕微鏡画像。グリアジンとグルテニンの間の構造的な相互作用を示す。


Fig. 13.
Gliadin motifs.
グリアジンモチーフ

Mapping of α-gliadin motifs exerting cytotoxic activity (red), immunomodulatory activity (light green), zonulin release and gut-permeating activity (blue), and CXCR3-IL-8 release in CD patients (dark green).
毒性を発揮するα-グリアジンモチーフの位置

細胞毒性活性(赤)、免疫調節活性(ライトグリーン)、ゾヌリン放出と腸透過性上昇活性(青)、セリアック病患者で(CXCR3により)IL-8放出(ダークグリーン)

※motif: DNAやタンパク質に共通して現れる中心的な配列


Fig. 14.
Mechanisms of gliadin-induced zonulin release, increased intestinal permeability, and onset of autoimmunity.
グリアジンにより誘発されるゾヌリン放出、腸管透過性上昇、自己免疫発症の仕組み

※DPPIV: ジペプチジルペプチダーゼ4、別名CD26。インスリン分泌を促進するGLP-1等のインクレチンホルモンを切断する1回膜貫通型のセリンプロテアーゼ。上皮やT細胞に発現して、N末端から2基目のプロリンまたはアラニンを認識、そのC末端側を切断する

The production of specific gliadin-derived peptides by digestive enzymes causes CXCR3-mediated, MyD88-dependent zonulin release (2) and subsequent transactivation of EGFR by PAR2 leading to small intestine TJ disassembly (3).
消化酵素によりグリアジンから特異的ペプチドが産生され、CXCR3を介してMyD88依存的にゾヌリン放出を引き起こす。
続いて、PAR2によりEGFRがトランス活性化し、小腸粘膜のタイトジャンクション分解に至る。

※transactivation: 核への経路を介さずタンパク質がタンパク質を活性化すること

The increased intestinal permeability allows non-self antigens (including gliadin) to enter the lamina propria (4), where they are presented by HLA-DQ, -DR molecules (5).
増加する腸管透過性により、グリアジンを含む非自己抗原が粘膜固有層に入り込み、そこでHLAクラスIIのDQ、DR分子によって抗原提示される。

The presentation of one or more gliadin peptides leads to abrogation of oral tolerance (switch to Th1/Th17 response) and a marked increase in peripheral immune responses to gliadin.
一つ以上のグリアジンペプチドの提示は、経口免疫寛容を破綻させ(Th1/Th17応答に切り替わる)、グリアジンへの末梢の免疫応答を著しく増加させる。

Furthermore, gliadin-loaded dendritic cells migrate from the small intestine to mesenteric and/or pancreatic lymph nodes (6) where they present gliadin-derived antigens.
さらに、グリアジンを結合した樹状細胞は、小腸から腸間膜リンパ節や膵リンパ節へ移動し、そこでグリアジン由来抗原を抗原提示する。

This presentation leads to migration of CD4-CD8- γδ and CD4-CD8+ αβ T cells to the target organ (gut and/or pancreas) where they cause inflammation (7).
この抗原提示は、γδT細胞とCD8陽性T細胞の遊走を引き起こし(標的は腸や膵臓)、彼らはそこで炎症を引き起こす。

※γδT cell: 通常のT細胞はα鎖とβ鎖によりTCRを構成するが、γδT細胞はγ鎖とδ鎖により抗原受容体を構成する。MHCによる抗原提示の他に、抗原を直接認識することで、感染防御などに役立っている

Implementation of a gluten-free diet or treatment with the zonulin inhibitor AT1001 (8) prevents the activation of the zonulin pathway and, therefore, of the autoimmune process targeting the gut or pancreatic β-cells.
グルテン除去食の実施や、ゾヌリン阻害剤(AT1001)による治療は、ゾヌリン経路の活性化を阻害し、それゆえ、腸や膵臓β細胞を標的とした自己免疫の過程も阻止するのである。
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by travelair4000ext | 2012-11-11 00:36 | 翻訳  

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