ゾヌリン系16

http://physrev.physiology.org/content/91/1/151.long#sec-16

V-A-2. T1D
1型糖尿病




The trigger of the autoimmune destruction of pancreatic β-cells in T1D is unknown.
1型糖尿病(T1D)では膵臓β細胞が自己免疫的に破壊されるが、何が引き金となるかは知られていない。

T1D has the same pathogenic challenges as other autoimmune diseases: what are the environmental triggers, and how do these triggers cross the intestinal barrier to interact with the immune system (57, 58)?
1型糖尿病は他の自己免疫疾患と同じく、病理的に抗原に侵入されている。そこで、
「腸粘膜の周囲にある環境的引き金は何か? その引き金は、どのようにして腸のバリアを越えて免疫系と相互作用しているのか?」
という疑問が(他の疾患と同じように)湧く。

※environmental: 環境の、周囲の

Certain HLA class II alleles account for 40% of the genetic susceptibility to T1D in Caucasians (26, 158); however, the majority of individuals with these HLA alleles do not develop T1D.
いくつかのHLAクラスII多型が、コーカソイド(白人)における1型糖尿病への遺伝的感受性の40%を説明する。
しかし、この多型を持つ人たちの大部分は、1型糖尿病を発症しない。

This supports the concept that reaction to some environmental products triggers autoimmune destruction of β-cells and leads to T1D.
このことは、次のような考えを支持する。
すなわち、腸環境にあるいくつかの生成物への反応が引き金となってβ細胞は自己免疫的に破壊され、1型糖尿病発症の原因となるのである。

T1D is sometimes associated with other autoimmune diseases that are characterized by marked immunologic features, such as CD and thyroiditis (36, 108).
1型糖尿病は時おり、著しく免疫学的な特徴により描写される他の自己免疫疾患(たとえばセリアック病や甲状腺炎)を伴う。

Gastrointestinal symptoms in T1D have been generally ascribed to altered intestinal motility (65) secondary to autonomic neuropathy (54).
1型糖尿病での消化管の諸症状は一般的に、(高血糖の結果としての)自律神経障害による二次的な腸管運動能の異常に起因するとされている。

※autonomic neuropathy: 自律神経障害。持続的な高血糖により細胞内グルコース濃度が上昇することでポリオール経路が亢進、ソルビトールが蓄積し、浸透圧により膨張するなどして神経細胞の機能を低下させる

However, more recent studies have shown that altered intestinal permeability occurs in T1D prior to the onset of complications (40, 30), which is not the case in type 2 diabetes (145).
しかし、より最近の研究によれば、1型糖尿病では合併症の発症より先に腸の透過性に変化が起きるが、2型糖尿病にそのような事例はないことが示されている。

This has led to the suggestion that an increased intestinal permeability due to alteration in intestinal TJ is responsible for the onset of T1D (40, 37, 118).
このことが、腸タイトジャンクションの変調による腸管透過性の増大が1型糖尿病発症の原因であるという示唆につながった。

This hypothesis is supported by studies performed in BioBreeding diabetic-prone (BBDP) rats that develop T1D spontaneously.
この仮説は、1型糖尿病を自然発症するBBDPラットで実施された研究によって支持される。

※BBDP rat: BioBreeding Laboratories社により確立された1型糖尿病モデル動物で、60日齢から発症、120日齢での発症率は90%以上。be prone to「~を起こしやすい」

In this animal model, an increased permeability of the small intestine (but not of the colon) preceded the onset of diabetes by at least a month (115).
この動物モデルにおいて、糖尿病の発症に少なくとも1ヶ月は先立って、(大腸ではなく)小腸の透過性が増加した。

Furthermore, histological evidence of pancreatic islet destruction was absent at the time of increased permeability but was clearly present at a later time (115).
その上、透過性が増加した時点では膵島が破壊されておらず、その後になって破壊されたという明らかな組織学的証拠がある。

※pancreatic islet: 膵島。膵α細胞(グルカゴンを分泌)、膵β細胞(インスリン)、膵δ細胞(ソマトスタチン)などが上皮に集まっている。大きさは100マイクロメートル(0.1ミリメートル)程度で、成人の膵臓には約100万個存在する

Therefore, these studies provided evidence that increased permeability occurred before either histological or overt manifestation of diabetes in this animal model.
以上のことから、これら動物モデルの研究において、(膵島の)組織学的な徴候や明らかな徴候を示す以前に(腸の)透過性は増加するという証拠が得られた。

We confirmed these data by reporting in the same rat model that zonulin-dependent increase in intestinal permeability precedes the onset of T1D by 2-3 wk (173).
我々は同じラットモデルを使い、1型糖尿病発症の2~3週間前から、ゾヌリン依存的に腸の透過性が増加することを確認した。

Oral administration of the zonulin inhibitor AT1001 to BBDP rats blocked autoantibody formation and zonulin-induced increases in intestinal permeability, so reducing the incidence of diabetes (173).
BBDPラットにゾヌリン阻害剤AT1001を経口投与したところ、自己抗体の形成と、ゾヌリンにより誘発される腸管透過性の増加は阻止され、糖尿病の発症は減少した。

These studies suggest that the zonulin-dependent loss of intestinal barrier function is one of the initial steps in the pathogenesis of T1D in the BBDP animal model of the disease.
これらの研究から、BBDP動物疾患モデルでは、ゾヌリンによる腸バリア機能の喪失が1型糖尿病の病理発生の最初の段階であることが示唆された。

The involvement of zonulin in T1D pathogenesis was corroborated by our studies in humans showing that ~50% of T1D patients have elevated serum zonulin levels that correlated with increased intestinal permeability (138).
我々の研究では、1型糖尿病患者の約半数で腸管透過性の増加と相関して血清ゾヌリンレベルが上昇していた。
このことからも1型糖尿病の病因へのゾヌリンの関与が裏づけられる。

We also provided preliminary evidence suggesting that, as in the BBDP rat model of the disease, zonulin upregulation precedes the onset of diabetes in T1D patients (138).
BBDPラット疾患モデルと同じく、ヒト1型糖尿病患者においても、糖尿病の発症より先にゾヌリンの発現上昇が起きることを示唆する予備的証拠もある。

Interestingly, a smaller percentage (~25%) of unaffected family members of probands with T1D have also been found to have increased serum zonulin levels and increased gut permeability (138), suggesting that loss of intestinal barrier function is necessary but not sufficient for the onset of the autoimmune process.
興味深いことに、1型糖尿病患者を発端者とした家族構成員の未発症者のうち、約25%に高い血清ゾヌリンレベルと腸管透過性の亢進が見られる。
このことは、自己免疫過程の開始には腸バリア機能の喪失が必要であるが、それだけでは十分ではないことを示唆している。

※probands: 発端者。ある家族を研究する発端となった患者。proveを意味するラテン語のproboから。-and(-nd,-end)はラテン語の-andusからで「(特別なやり方で扱われる)人、事」

Several reports have linked gliadin (the environmental trigger of CD autoimmunity that also causes zonulin release from the gut, see Refs. 6 and 57) to T1D autoimmunity both in animal models and in human studies.
動物モデルとヒトでの研究の両方で、グリアジンと自己免疫疾患の1型糖尿病が関連しているとする複数の報告がある。
(グリアジンは自己免疫疾患のセリアック病の環境因子でもあり、ゾヌリンが腸から放出される原因である。参考文献6と57参照)

Findings from studies using nonobese diabetic (NOD) mice and BBDP rats have implicated wheat gliadin as a dietary diabetogen (67, 144, 167, 168).
非肥満糖尿病(NOD)マウスとBBDPラットを使った研究により、小麦グリアジンは糖尿病を誘発する食品であることが明らかにされてきた。

※non-obese diabetic mice: 非肥満(痩せ型)糖尿病モデルマウス

In BBDP rats, gliadin exposure is accompanied by increased intestinal permeability (115) and zonulin release (168, 173), presumably allowing food antigens to come in contact with the underlying lamina propria.
BBDPラットにおいて、グリアジンへの曝露は腸管透過性の増大とゾヌリン放出を引き起こす。
そしておそらく、食事性抗原が粘膜下の粘膜固有層と接触することを可能にする。

Feeding NOD mice and BBDP rats a gluten-free hydrolyzed casein diet resulted in a delay and reduction of T1D development (27, 28, 144, 167).
NODマウスとBBDPラットへのグルテンを除去したカゼイン加水分解食の投与は、1型糖尿病の発症を遅らせ、かつ減少させるという結果になった。

Interestingly, in these animal models of T1D, the moment of exposure to wheat proteins was shown to be important for the development of T1D.
興味深いことに、これらの1型糖尿病動物モデルにおいて、1型糖尿病発症には小麦タンパク質への曝露の時期が重要であることが示された。

Delaying the exposure to diabetogenic wheat proteins by prolonging the breastfeeding period reduced T1D development in the BBDP rats (167).
母乳栄養の期間を延長して小麦タンパク質への曝露を遅らせると、BBDPラットの1型糖尿病発症は減少した。

Conversely, exposing neonatal rats or mice to diabetogenic wheat components or bacterial antigens reduced T1D incidence, which is probably due to the induction of immunological tolerance (67, 144).
翻って、新生仔ラットかマウスへの糖尿病誘発性の小麦成分もしくは細菌抗原の曝露は1型糖尿病発症を減少させたが、それはおそらく免疫寛容の誘導による。

※仔: こ。幼い動物

Studies in humans showed that gliadin-specific, lamina propria-derived T cells play an important role in the pathogenesis of CD (97).
ヒトでの研究では、グリアジン特異的な粘膜固有層由来のT細胞がセリアック病の発病機序に重要な役割を果たすことが示された。

The same class II MHC antigen, DQ (α1*0501, β1*0201), that is associated with gliadin peptides in CD, is also one of two HLA class haplotypes inherited most frequently by people with T1D (2).
クラスIIのMHC抗原であるDQ(α1*0501またはβ1*0201)は、セリアック病におけるグリアジンペプチドの抗原提示と関連しているが、それはまた1型糖尿病の患者に最も頻繁に見られる二つのHLAハプロタイプの一つでもある。

There is also evidence of immunological activity in the small intestine of T1D patients: jejunal specimens from T1D patients have been found to contain significantly greater concentrations of IFN-γ- and TNF-α-positive cells than those of healthy controls, suggesting an inflammatory response (177).
1型糖尿病患者の小腸では免疫が活発であるというエビデンスもある。
実際、1型糖尿病患者の十二指腸の検体からは、健康な対照群と比べてINF-γとTNF-αが陽性の細胞が著しく高い濃度で発見されており、これは炎症応答が起きていることを示唆する。

A second study found significantly greater expression of HLA-DR and HLA-DP molecules on intestinal villi of jejunal specimens from T1D patients than in specimens from healthy controls (140).
二次的な研究によれば、1型糖尿病患者の十二指腸の絨毛上では、健康な対照群と比べてHLAのDRとDP分子が著しく高く発現していることが発見された。

A more recent report confirmed these findings by studying the mucosal immune response to gliadin in the jejunum of patients with T1D (7).
より最近の報告(2004年)によって、1型糖尿病患者の十二指腸粘膜ではグリアジンへ免疫応答が起きていることが確認された。

Small intestinal biopsies from children with T1D were cultured with gliadin and examined for epithelial infiltration and lamina propria T-cell activation.
1型糖尿病の子供の小腸生検から得られた細胞をグリアジンと共に培養し、T細胞の上皮への浸潤と粘膜固有層での活性を検査した。

The density of intraepithelial CD3+ cells and of lamina propria CD25+ mononuclear cells was higher in jejunal biopsies from T1D patients versus control subjects.
1型糖尿病患者の十二指腸の生検において、粘膜上皮間のCD3陽性γδ陽性細胞(IEL)の密度と、粘膜固有層のCD25陽性単核細胞の密度は、対照群と比べて高値だった。

※CD3: T細胞受容体(TCR)のシグナル伝達を補助する膜貫通型タンパク質。引用先の文章ではγδ受容体も陽性となっているので、ここでは上皮間T細胞(IEL)を指す

※CD25: 活性化したT細胞の指標。T細胞を活性化させるIL-2の受容体は通常、低親和性のβ鎖とγ鎖のみが発現しているが、IL-2により活性化したT細胞は高親和性のα鎖(CD25)を発現し、IL-2も自ら発現することでオートクリンに活性化と増殖を続ける

In the patients' biopsies cultured with enzimatically treated gliadin, there was epithelial infiltration by CD3 cells, a significant increase in lamina propria CD25+ and CD80+ cells, enhanced expression of lamina propria cells positive for ligand and receptor molecules α4/β7 and intracellular adhesion molecule (ICAM)-1, and increased expression of CD54 and crypt HLA-DR (7).
酵素処理されたグリアジンと共に培養された患者の生検組織において、次のような変化が起きた。
CD3陽性γδ陽性細胞による上皮細胞間への浸潤、
粘膜固有層におけるCD25陽性CD80陽性細胞の著しい増加、
粘膜固有層ではレセプター分子のα4/β7インテグリンとリガンド分子の細胞間結合分子ICAM-1の発現が亢進、
さらに腸陰窩においてはHLA-DR分子の発現が増加していた。

※CD80: 別名B7.1。活性化単球、活性化B細胞、一部の活性化T細胞などに発現する膜貫通型タンパク質。T細胞へのTCRシグナル伝達を補助する。レセプターはCD28

※α4/β7: 別名LPAM-1、α4とβ7から成るインテグリン。リガンドはMAdCAM-1

※ICAM-1: 別名CD54、細胞間接着分子-1。リガンドはLFA-1(αLとβ2から成るインテグリン)

※positive for: ~が陽性である

α4 Positive T cells were recovered from the pancreatic islets of a T1D patient (72), providing circumstantial evidence to support the hypothesis that α4+T cells are involved in the destruction of the pancreatic islet cells.
1型糖尿病患者の膵島からα4陽性T細胞が採取され、α4陽性T細胞が膵島細胞の破壊に関与しているという仮説を支持する状況証拠となった。

More recently, we reported a direct link between antibodies to Glo-3a (a wheat-related protein), zonulin upregulation, and islet autoimmunity (IA) in children at increased risk for T1D (148).
より最近(2009年)になって我々は、小麦関連タンパク質であるグロブリンGlo-3aへの抗体と、ゾヌリンの発現上昇、そして膵島への自己抗体(IA)との間の、直接の関連を報告した。
以上の要素をもつ子供は、1型糖尿病に罹患するリスクが増加する。

Sera from 91 IA positive cases and 82 controls were analyzed.
膵島自己抗体が陽性の患者91人と、対照群82人からの血清を調査した。

Adjusting for age, family history of T1D, and HLA-DR4 positivity, Glo-3A antibody levels were inversely associated with breastfeeding duration and directly associated with current intake of foods containing gluten in IA cases but not in controls (148).
年齢、家族歴、HLA-DR4陽性率で補正した。
膵島自己抗体群では、Glo-3A抗体の水準は母乳持続期間と逆相関しており、グルテンを含む食事の摂取とは直接関連していたが、対照群ではそのような相関は見られなかった。

※be inversely associated with: 逆相関または負の相関。一方が増加するほど、他方が減少する関係をいう

Furthermore, zonulin was directly associated with Glo-3A antibody levels in cases but not in controls, suggesting that the presence of Glo-3A antibodies and zonulin upregulation in IA cases are related to an underlying difference in mucosal immune response compared with controls.
さらに、患者群ではゾヌリンはGlo-3A抗体の水準と直接関連していたが、対照群ではそうではなかった。
膵臓自己抗体群でのGlo-3A抗体の存在とゾヌリンの発現上昇は、粘膜での免疫応答が対照群とは異なることの根本的な原因に関連していることが示唆された。
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by travelair4000ext | 2012-11-14 10:47 | 翻訳  

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