ゾヌリン系17

http://physrev.physiology.org/content/91/1/151.long#sec-17

V-A-3. Proof of the pathogenic role of zonulin-mediated intestinal barrier defect in CD and T1D
セリアック病と1型糖尿病において、ゾヌリンによる腸バリアの損傷が病因的役割を果たすことの証明




CD and T1D autoimmune models suggest that when the finely tuned trafficking of macromolecules is deregulated in genetically susceptible individuals, autoimmune disorders can occur (56).
セリアック病と1型糖尿病の自己免疫動物モデルから示唆されることは、精密に調整された巨大分子の輸送が制御を失う時、遺伝的に感受性のある人たちにおいて自己免疫疾患が起きるということである。

This new paradigm subverts traditional theories underlying the development of autoimmunity, which are based on molecular mimicry and/or the bystander effect, and suggests that the autoimmune process can be arrested if the interplay between genes and environmental triggers is prevented by reestablishing the intestinal barrier function.
この新しいパラダイム(理論的枠組み)は、自己免疫の発症の根底にあるとされてきたこれまでの伝統的な理論をくつがえす。
新しい理論は分子擬態や傍観者効果に基づいており、腸バリア機能の再構築によって遺伝子と環境的な引き金との相互作用が抑制されれば、自己免疫の過程は阻止されうることを示唆する。

※paradigm: パラダイム。時代や分野において支配的な考え方やものの捉え方

※molecular mimicry: 分子擬態。自己のタンパク質のアミノ酸配列とよく似た外来性ペプチドに対して感作が起き、自己のタンパク質に対して免疫反応が引き起こされる場合を指す

※bystander effect: 傍観者効果。ある細胞や器官に起きた障害が少し離れた箇所に影響すること

To challenge this hypothesis, zonulin inhibitor AT1001 was used with encouraging results in the BBDP rat model of autoimmunity (173) (see also sect. V-A-2 above).
この仮説を厳密に調べるため、BBDPラット自己免疫モデルでゾヌリン阻害剤のAT1001を使用したが、仮説を裏付ける結果であった(V-A-2も参照されたい)。

In addition to preventing the loss of intestinal barrier function, the appearance of autoantibodies, and the onset of disease, pretreatment with AT1001 protected against the insult of pancreatic islets and, therefore, of the insulitis responsible for the onset of T1D (see Fig. 15).
AT1001は腸バリア機能の喪失を抑制し、加えて自己抗体の出現と疾患の発症を抑制した。
AT1001を前もって処置することで、ラットは膵島の傷害から保護され、1型糖尿病の発症の原因であるインスリン炎は阻止された(Fig.15参照)。

※insulitis: インスリン炎。リンパ球の浸潤を伴う膵臓ランゲルハンス島の炎症で、1型糖尿病の初期症状であることが多い。insulin「インスリン」+ -itis「炎症」

※insulin: インスリン。血糖値を降下させる作用のあるホルモン。ラテン語のinsula「島」より

This proof-of-concept in an animal model of autoimmunity provided the rationale to design human clinical trials in which AT1001 was initially tested in an inpatient, double-blind, randomized placebo-controlled trial to determine its safety, tolerability, and preliminary efficacy in CD patients (129).
自己免疫の動物モデルにおけるこのようなコンセプトの証明は、ヒトでの臨床試験を設計するための論理的根拠を提供する。
AT1001はその臨床試験において、セリアック病入院患者での二重盲検無作為化プラセボコントロール試験で、安全性、忍容性、効能が初めて試された。

※clinical trial: ヒトを対象とした臨床試験。対して動物実験などでの試験を前臨床試験(preclinical study)と呼ぶ

※inpatient: 入院患者。outpatient「外来患者」

※double blind: 二重盲検法。医者と患者どちらにも薬か偽薬(placebo)かを知らせずに与え、真の薬効を推定する方法。通常、患者はいくつかの治療法に無作為(randomized)に割り当てられる

※tolerability: 忍容性。薬によって副作用が発生することを前提として、それがどれだけ耐え得るかの程度。患者が耐えられる程度の副作用であれば「忍容性が高い」ことになる

※efficacy: 効能、最大効力。臨床試験など理想的な条件下での介入の効果。真の生物学的効果

No increase in adverse events was recorded among patients exposed to AT1001 compared with placebo.
プラセボ群と比較して、AT1001を投与した患者の中で有害事象の増加は記録されなかった。

※adverse event: 有害事象。医薬品による治療中に生じる予期しないあらゆる医学的事象。薬物との因果関係は必ずしも明らかではない。因果関係がある場合にはadverse reaction「有害反応」、またはadverse effect「副作用」

Following acute gluten exposure, a 70% increase in intestinal permeability was detected in the placebo group, while no changes were seen in the AT1001 group (129).
続いて大量のグルテンへ曝露させると、プラセボ群で腸の透過性は70%増加したが、一方AT1001投与群では何の変化も見られなかった。

After gluten exposure, IFN-γ levels increased in 4 of 7 patients (57.1%) of the placebo group, but only in 4 of 14 patients (28.6%) of the AT1001 group.
グルテンへの曝露後、IFN-γ値はプラセボ群の7人中4人(57.1%)で増加したが、AT1001群では14人中4人(28.6%)でしか増加しなかった。

Gastrointestinal symptoms were significantly more frequent among CD patients of the placebo group compared with the AT1001 group (129).
AT1001投与群と比較して、セリアック病の消化管症状はプラセボ群で著しく頻度が高かった。

※symptom: 徴候、症状。sym「一緒に」+ ptom「落ちるもの」。「出来事」

Combined, these data suggest that AT1001 is well tolerated and appears to reduce proinflammatory cytokine production and gastrointestinal symptoms in CD patients.
これらのデータを合わせると、セリアック病患者に対してAT1001は十分に忍容性があり、炎症性サイトカインの産生と消化管症状を減少させるようである。

AT1001 has now been tested in ~500 subjects with excellent safety profile and promising efficacy as concern protection against symptoms caused by gluten exposure in CD patients (85).
AT1001は現在、約500人の被験者で試験されてきている。
セリアック病患者をグルテンによる症状から保護することに関して、並外れて安全なプロファイルを持ち、その効能は将来有望である。

※safety profile: 安全性プロファイル。薬物についてあらゆる項目を調べて作られる一覧表。profile「概要、分析表、一覧表」

※as concerns: ~に関して


Fig. 15.
AT1001 protects against insulitis in BB-Wor diabetes-prone rats.
AT1001はBB/Wor系の糖尿病自然発症ラットをインスリン炎から保護する

Histological analysis (A-D) and immunohistochemistry (E-H) of the pancreata isolated from both untreated BB-Wor diabetes-prone rats that developed T1D (A, B, E, and F) and AT1001-treated rats that did not develop T1D (C, D, G, and H).
組織学的解析(A-D)と免疫組織化学法(E-H)により、分離した膵臓を染色したもの。
未処置のBB/Wor系の糖尿病自然発症ラットは、1型糖尿病を発症した(A、B、E、F)。
AT1001で処置したラットは、1型糖尿病を発症しなかった(C、D、G、H)。

※pancreata: 膵臓。pancreasの複数形

The islets indicated by the arrows in A and C (magnification ×10) are shown at higher magnification (×40) in B and D.
AとCではランゲルハンス島を矢印で示す(倍率10倍)
BとDは高倍率の画像(倍率40倍)

※islet: 小島、ランゲルハンス島。-et「小さい」を意味する接尾辞

Islets from rats that developed T1D showed the typical collapsed aspect with no insulin staining (E) and clusters of preserved glucagon-producing α-cells (F).
1型糖尿病を発症したラットからのランゲルハンス島ではインスリンの染色がなく、崩壊した状態の典型を示した(E)。
グルカゴンを産生するα細胞は維持されていた(F)。

Conversely, AT1001-treated animals showed undamaged islets producing both insulin (G) and glucagon (H).
反対に、AT1001で処置したラットのランゲルハンス島は無傷であり、インスリン(G)、グルカゴン(H)、どちらも産生していた。
[PR]

by travelair4000ext | 2012-11-14 19:26 | 翻訳  

<< ゾヌリン系18 ゾヌリン系16 >>