グルテン関連疾患09

http://www.biomedcentral.com/1741-7015/10/13#sec2

Immune-mediated form (onset: hours to days after gluten exposure)
免疫が介在する形態 (発症: グルテン曝露から数時間~数日後)

Gluten sensitivity
グルテン感受性




The recent rise of the gluten-free market in the USA (Figure 3), partially sustained by individuals who claim a medical necessity to undertake a GFD, raises questions about possible gluten reactions alternative to CD and WA.
最近アメリカではグルテンフリー市場が拡大している(Figuer 3)。

これは部分的には治療上の必要性からグルテン除去食にしなければならない人々によって支えられているが、そうしたセリアック病(CD)と小麦アレルギー(WA)ではなく「グルテン反応性」による可能性ではないかという疑問が生じる。

It is now becoming clear that, besides CD and WA, there are cases of gluten reactions in which neither allergic nor autoimmune mechanisms can be identified.
セリアック病と小麦アレルギーと並んで、グルテンに反応する人たちがいることが今では明らかになりつつある。
その応答においては、アレルギーや自己免疫的メカニズムのどちらも確認されることはない。

These are generally defined as non-celiac GS or more simply, GS.
これらは一般に「非セリアック病グルテン感受性」、もしくはもっと簡単に「グルテン感受性(GS)」として定義される。

Some individuals who experience distress when eating gluten-containing products and show improvement when following a GFD may have GS instead of CD.
グルテンを含む食品で苦痛を経験し、その後のグルテン除去食で改善を示す人たちは、セリアック病の代わりにグルテン感受性があるのかもしれない。

GS is a condition distinct from CD and is not accompanied by the concurrence of anti-tTG autoantibodies or other autoimmune comorbidities [44].
グルテン感受性はセリアック病とは異なる病気であり、抗tTG自己抗体は検出されず、他の自己免疫疾患が同時に存在しているわけでもない。

※comorbidity: 共存症。互いに無関係な疾病が慢性的に二つ同時に存在すること

The small intestine of GS patients is usually normal [44].
グルテン感受性の患者の小腸は一般に正常である。

However, the two conditions cannot be distinguished clinically, since the symptoms experienced by GS patients are often seen in CD.
しかし、二つの病気は臨床的に区別することはできない。
なぜならグルテン感受性の患者が経験する症状は、しばしばセリアック病でも見られるからだ。

We propose as a definition of GS those cases of gluten reaction in which both allergic and autoimmune mechanisms have been ruled out (diagnosis by exclusion criteria).
グルテンに反応はするが、アレルギー的または自己免疫的なメカニズムの可能性が排除されたそれらの患者を、我々はグルテン感受性の定義として提案する。
(診断は除外基準による)

More specifically, these are cases with negative immuno-allergy tests to wheat or negative CD serology (anti-EMA and/or anti-tTG); where IgA deficiency has been ruled out; with normal duodenal histopathology; with the possible presence of biomarkers of native gluten immune-reaction (AGA+); with clinical symptoms that can overlap with CD or WA symptoms; and patients who show a resolution of symptoms when started on a GFD, implemented in a blinded fashion to avoid a possible placebo effect of the dietary intervention.
より具体的に言うと、以下のような患者である。

・小麦への免疫アレルギーテストで陰性か、または血清学的に見てセリアック病が陰性(抗EM抗体と抗tTG抗体の両方もしくはどちらかが無い)、ただしIgA欠損症は除外

・組織病理学的に十二指腸は正常

・グルテンへの自然免疫応答が起きているバイオマーカーが存在する可能性がある(抗グリアジン抗体陽性)

・セリアック病または小麦アレルギーの症状と重なる臨床的な症状

・グルテン除去食を始めると症状が軽快する。ただし介入によるプラセボ効果の可能性を避けるために盲検法で実行した場合



Figure 3.

Trend of three different diets (low carbohydrate diet, fat-free diet, and gluten-free diet), in the USA during the period 2004 to 2011.
3つの異なる食事療法の傾向(低糖質食、無脂肪食、グルテン除去食)
アメリカ、2004年から2011年

For the American general population, adopting a gluten-free diet is becoming an increasingly popular option.
アメリカの一般人にとって、グルテン除去食を取り入れることはだんだん一般的な選択肢となりつつある。

The market for gluten-free food and beverage products grew at a compound annual growth rate of 28% from 2004 to 2011, eclipsing the low carbohydrate diet and the fat-free diet in 2008, to finish with almost $1.6 billion in retail sales in 2010.
グルテンを除去した食べ物と飲み物の市場は、2004年から2011年まで年平均成長率28%で拡大し、2008年に低糖質食と無脂肪食を凌駕した。
2010年には小売販売においてほぼ16億ドルという結果になった。

※compound annual growth rate (CAGR): 年平均成長率

By 2012 the market is expected to reach about $2.6 billion in sales.
2012年までに市場は約26億ドルの売上げに達すると予想される。

The fact that approximately three million Americans suffer from celiac disease and only a fraction of these patients have been diagnosed implies that patients suffering other forms of proven gluten reaction, including gluten sensitivity and wheat allergy, contribute to this market growth.
約300万人のアメリカ人がセリアック病に苦しみつつも、その一部しか診断されてこなかったという事実がある。
そのことが暗示するのは、グルテン感受性や小麦アレルギーなども含めてグルテンへの反応と証明された(にも関わらずそうと診断されず)他の形態に苦しむ患者がこのような市場の成長に貢献しているということである。

The rest of the market is filled either by people who undertake the diet as occasional consumers (no medical necessity) or by individuals affected by maladies that have been claimed to be affected by gluten exposure, including autism spectrum disorder, attention deficit hyperactivity disorder, multiple sclerosis and irritable bowel syndrome, but for which there is no evidence of the effectiveness of the diet.
市場の残りは、時たま食事療法を実行している人々(医療上の必要性はない)や、グルテンへの曝露によって罹患すると主張されてきた病気にかかった人たちによって埋められる。
その病気とは、自閉症スペクトラム障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、多発性硬化症、過敏性腸症候群(IBS)などであるが、これらに食事療法の有効性に関するエビデンスは存在しない。

(Figure 3.ここまで)




The symptoms in GS may resemble those associated with CD but with a prevalence of extraintestinal symptoms, such as behavioral changes, bone or joint pain, muscle cramps, leg numbness, weight loss and chronic fatigue.
グルテン感受性における症状はセリアック病に関するそれと類似しているかもしれないが、腸以外の症状が優勢である。
例えば、行動の変化、骨や関節の痛み、筋肉の痙攣、足の麻痺、体重減少、慢性疲労などである。

Between 2004 and 2010, 5,896 patients were seen at the Center for Celiac Research, University of Maryland.
2004年から2010年の間、メリーランド大学セリアック病リサーチセンターで5896名の患者が診察された。

The criteria for GS were fulfilled by 347 (1:17; 6%) of the patients seen.
グルテン感受性の診断基準を満たしたのは347名であった(17人に1人、6%)。

Their symptoms included abdominal pain (68%); eczema and/or rash (40%); headache (35%); 'foggy mind' (34%); fatigue (33%); diarrhea (33%); depression (22%); anemia (20%); numbness in the legs, arms or fingers 20%; and joint pain (11%).
彼らの症状は以下のようなものであった。
腹痛(68%)、湿疹と皮疹のどちらかまたは両方(40%)、頭痛(35%)、霧がかかったように混乱したりぼんやりする(34%)、疲労(33%)、下痢(33%)、うつ(22%)、貧血(20%)、足や腕、指の麻痺(20%)、関節痛(11%)。

While the class II MHC haplotype HLA-DQ2 and HLA-DQ8 are present in almost all CD patients, these genes are present in only about 50% of patients with GS, a percentage still higher compared to the general population [45,46].
セリアック病患者のほとんど全てにMHCクラスIIハプロタイプのHLA-DQ2とHLA-DQ8が存在する一方、グルテン感受性患者の50%にしかこれらの遺伝子は見られないが、それでも一般人と比較して高い割合である。

Similarly, an association of HLA-DQ2 with GS in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome (IBS) has been reported [47].
同様に、下痢型の過敏性腸症候群(IBS)においてもHLA-DQ2とグルテン感受性との関連性が報告されている。

Therefore the involvement of an MHC-dependent, adaptive immune response in GS is currently unclear and requires further research.
ゆえに、グルテン感受性においてMHCを介した適応免疫応答が関与するかは現在のところ不明瞭であり、さらなる研究が必要である。

During the last decade, several studies have identified signs and symptoms associated with non-celiac GS, particularly concerning neuropsychiatric disorders.
ここ10年、いくつかの研究により非セリアック病グルテン感受性に関連する徴候と症状が決定された。
特に神経精神医学分野の障害に関してである。

※neuropsychiatry: 神経精神医学。精神疾患の原因として生物学的な機序を重視する精神医学分野

Patients with schizophrenia have higher than expected titers of AGA, which are related to CD and GS, whereas the implementation of a GFD seems to improve the behavior of a subset of children with autism spectrum disorders (ASD) [48,49].
統合失調症の患者は予想されていたよりも高い抗グリアジン抗体(AGA)力価を持つ(AGAはセリアック病とグルテン感受性に関連している)一方、グルテン除去食の実行は自閉症スペクトラム障害(ASD)の子供たちの振る舞いを改善するようである。

※titer: 力価(りきか、りっか)。抗体を段階的に希釈し、活性を示しうる最高希釈倍数を力価と呼ぶ。例えば「x1280陽性」の場合、1280倍まで希釈しても活性があるという意味

※autism spectrum disorders: 自閉症スペクトラム障害。他人と関わろうとしない自閉的態度(autistic attitude)を中心とした広範な発達障害を包含する概念。知的障害を伴わない高機能自閉症から、重度の精神遅滞と神経症状が出現する遺伝子疾患のレット症候群までを含む

However, currently there are no laboratory biomarkers specific for GS.
しかし現在、研究に使えるようなグルテン感受性に特有のバイオマーカーは存在しない。

Usually the diagnosis is based on exclusion criteria; an elimination diet of gluten-containing foods followed by an open challenge is most often used to evaluate whether health improves with the elimination or reduction of gluten from the patient's diet.
一般に診断は除外的な診断基準に基づく。
最もよく利用されるのは、グルテンを含む食品を除去した後での医師の監視下での経口負荷試験であり、患者の食事からグルテンを除去するか減らすことで健康状態が改善するかどうかを評価する。



Pathogenesis
病因

Under physiological conditions, the first contact between food antigens and the local immune system in the gut occurs through the interaction of antigen-presenting cells, specifically dendritic cells that sense luminal contents and promote tolerance toward luminal food antigens, thus maintaining a disease-free state [50-57].
生理的な状況下では、食物アレルゲンと免疫システムとの最初の接触は腸で起きるが、それは抗原提示細胞との相互作用を通してである。
つまり樹状細胞が管腔の内容物を感知し、そして管腔の食物抗原への寛容を促す。
そのようにして病気がない状態が維持されている。

※specifically: 明らかに、具体的に言うと

The maintenance of tolerance requires high differentiation and maturation of both epithelial and immune cell compartments, and even a minimal perturbation of this delicate balance may result in pathological conditions.
寛容を維持するためには粘膜上皮と免疫細胞の両方で高度な分化と成熟が必要であり、この微妙なバランスがほんのわずかでも動揺しただけで病理的な状態が引き起こされることがある。

Unfortunately, evidence-based information in this area is limited, but it is well accepted that undigested or partly digested gliadin can affect a wide range of human cell functions.
不幸なことに、この分野に関しての証拠に基づいた情報は限られている。
しかし、未消化もしくは部分的に消化されたグリアジンがヒトの細胞の機能へ広範囲に影響し得ることは、十分に受け入れられている。

Early introduction of gliadin-containing cereals was recently reported to increase the risk of islet cell autoimmunity in humans [58].
生後早くからグリアジンを含むシリアルを食べさせることは、ヒトのランゲルハンス島細胞への自己免疫のリスクを上昇させることが最近報告された。

※cereals: 穀類、シリアル、加工穀物食

Findings from studies using non-obese diabetic mice and BioBreeding diabetic-prone (BBDP) rats have implicated wheat gliadin as a dietary diabetogenic factor.
非肥満糖尿病モデルマウスと、バイオブリーディング社の糖尿病を起こしやすい(BBDP)ラットを使った研究により、小麦グリアジンの摂取は糖尿病を引き起こす食事的要因として関与することが発見されている。

In BBDP rats, gliadin exposure is accompanied by zonulin-dependent increased intestinal permeability, presumably allowing food antigens to come in contact with the underlying lamina propria [59].
BBDPラットでは、グリアジンへの曝露はゾヌリン依存性の腸管透過性の増加を伴い、おそらく食物由来の抗原が上皮下の粘膜固有層に接触させるままにさせる。

Zonulin is an important protein released by the small intestinal mucosa after several stimuli (for example, dietary antigens, including gluten (see Figure 2) or bacteria) and is involved in the modulation of paracellular intestinal permeability.
ゾヌリンは重要なタンパク質であり、例えばグルテンのような食物抗原(Figure2参照)や細菌のようないくつかの刺激により小腸の粘膜から放出される。
そして腸の細胞と細胞の間の物質の通りやすさ(腸透過性)の調節に関与する。

A normal intestinal epithelium is impermeable to macromolecules, while CD is characterized by enhanced intestinal permeability and an altered junctional structure between epithelial cells, leading to compromised barrier function.
正常な腸の上皮は、巨大分子を通しにくい。
一方、セリアック病は腸の透過性が高まっているという特徴がある。
上皮間の接着の構造が変化し、バリア機能の損傷につながっているのである。

Tight junctions (tj) and multiple proteins that make up the tj strands (for example, occludin, the claudin family, zonula occludens-1 protein (ZO-1)) have a critical role in the development of intestinal immunological responsiveness.
タイトジャンクション(tj)と、タイトジャンクションストランドを構成する複数のタンパク質(例えばオクルディン、クローディンファミリー、ZO-1タンパク質)は、腸の免疫的な応答性の発達において重要な役割を持つ。

※tight junctions strand: 密着結合ストランド。strand 「より糸、鎖」

When the integrity of the intestinal tj is compromised, an immune response to environmental antigens that cross-react with host antigens may develop, thereby triggering the onset of CD [60,61].
腸のタイトジャンクションの完全性が損なわれると、周囲の抗原への免疫応答が起きて、体内の抗原と交差反応することがある。
それによりセリアック病の発症の引き金が引かれる。

Conversely, in a study conducted by Sapone et al., GS subjects showed a normal intestinal permeability and claudin-1 and ZO-1 expression compared to celiac patients, and a significantly higher expression of claudin-4.
反対に、サポニらにより指揮された研究において、グルテン感受性患者の腸の透過性は正常であり、セリアック病患者と比較してクローディン-1とZO-1の発現に問題はなかったが、クローディン-4の発現は著しく高かった。

In the same GS patients, the up-regulation of claudin-4 was associated with an increased expression of toll-like receptor-2 and a significant reduction of T-regulatory cell marker FoxP3 relative to controls and CD patients.
同じグルテン感受性患者において、クローディン-4の発現上昇はTLR-2の発現上昇と関連しており、さらにセリアック病患者やコントロール群と比較して制御性T細胞のマーカーであるFoxP3の著しい減少と関連が見られた。

Additionally, an increase in IELs of the classes α and β, but no increase in adaptive immunity-related gut mucosal gene expression, including interleukin (IL)-6, IL-21 and interferon -γ, was detected in GS [62].
加えてグルテン感受性患者では、α鎖β鎖(TCR)を発現するIELsは増加していたが、しかしIL-6、IL-21、IFN-γなど適応免疫に関連した腸粘膜の遺伝子発現は増加しないことが発見された。

These changes in GS could suggest an important role of the innate immune system without any involvement of the adaptive immune response [62].
これらの変化は、グルテン感受性において自然免疫系が重要な役割を果たす一方、適応免疫系は一切関与していないことを示唆し得るものである。

In vitro studies suggest that wheat amylase-trypsin inhibitors (ATIs) could play a major role as triggers of the innate immune response in GS.
試験管での研究によれば、小麦アミラーゼ-トリプシンインヒビター(ATIs)は、グルテン感受性における自然免疫応答の引き金として主要な役割を演じていることが示唆されている。

Wheat ATIs are a family of five or more homologous small proteins highly resistant to intestinal proteolysis.
小麦アミラーゼ-トリプシンインヒビターは、5つかそれ以上存在する相同的な小分子タンパク質ファミリーであり、腸のタンパク質消化に対して高い抵抗性を持つ。

They are known to be the major allergen responsible for baker's asthma.
それらは「パン屋の喘息」の原因として主要な抗原であることが知られている。

Preliminary evidence suggests that the addition of 1 μg/mL to 20 μg/mL of ATIs to monocyte-derived dendritic cells stimulates the release of IL-8 in a dose-dependent manner (Detlef Schuppan, unpublished data).
予備的な証拠によれば、単球由来の樹状細胞に対して小麦アミラーゼ-トリプシンインヒビターを1ミリリットルあたり1マイクログラムから20マイクログラム添加すると、用量依存的にIL-8が放出されることが示唆されている(デトレフ・シュパン、未発表データ)。

Recently, to test the hypothesis that gluten can cause gastrointestinal symptoms in patients without CD, a double-blind, randomized, placebo-controlled re-challenge trial was undertaken in patients with IBS fulfilling the Rome criteria III, who had CD excluded by best practice methods and who reported a symptom response to a GFD [63].
最近(2011年)、グルテンがセリアック病ではない患者に腸の症状を引き起こし得るという仮説を検証するため、ローマ診断基準IIIを満たす過敏性腸症候群(IBS)の患者において、二重盲検・ランダム化・プラセボ対照・再投与試験が実施された。
セリアック病患者は最も効率的とされる方法により除外され、グルテン除去食に応じて症状を報告した。

※Rome criteria III: ローマ診断基準IIIによれば、IBSは分類C1。他の疾患がなく、診断の6ヶ月前から症状があり、過去3ヶ月間に以下の基準を満たす場合をIBSとする。1ヶ月に3日以上の腹痛や腹部不快感があり、「排便により改善」「発症時に排便頻度の変化」「発症時に便の形状が変化」の2つ以上を満たす

※best practice methods: ベストプラクティス法。最も効果的で効率的な実践の方法

Patients were randomized according to a computer-generated list of random numbers held by an independent observer to either the gluten or the placebo treatment group.
患者はコンピューターが生成した乱数表に従いランダム化され、独立した観察者によってグルテン群とプラセボ治療群のどちらかに割り振られた。

Over the entire study period, the severity scores of pain, satisfaction with stool consistency and tiredness were significantly higher for those consuming the gluten diet compared to the placebo group, while no evidence for intestinal inflammation or damage or for latent CD was found to offer an explanation for symptom deterioration caused by gluten.
全研究期間にわたって、痛みの重症度、便の性状と満足度、疲労感は、プラセボ群と比較してグルテン群で著しく悪かった。
一方、腸の炎症や損傷、または潜在的なセリアック病を示すような証拠は何ら見つからず、グルテンによって引き起こされた症状の悪化についての説明にはならなかった。

※deterioration: 悪化、低下

Therefore, this study further supports the notion that non-celiac GS is part of the spectrum of gluten-related disorders and confirmed similar findings reported more than 30 years ago [64].
ゆえに、この研究はセリアック病ではないグルテン感受性もグルテン関連疾患の領域の一部であるという概念をさらに支持する。
そして30年以上前に報告された同様の発見を裏づけるものでもあった。

※similar findings: 1980年、グルテン除去により改善する下痢症が報告されている。夜間に症状が現れやすく、牛乳除去は効果がなかった。脂肪便のようなセリアック病特有の症状はなく、グルテンを投与しても免疫学的な異常は見つからなかったが、十二指腸生検により細胞充実性にわずかな上昇が認められ、グルテン除去により正常化した。
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by travelair4000ext | 2012-12-27 11:02 | 翻訳  

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