アルコールと樹状細胞02

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3147329/#__sec1title

INTRODUCTION
序論




Long-term excessive ethanol consumption has been associated with increased susceptibility to bacterial and viral infections in alcoholics (3, 32, 34).
アルコール依存症の長期にわたる過度のアルコール消費は、細菌とウイルスへ感染しやすくなることと関連している。

Ethanol has been reported to inhibit the functioning of multiple components of the immune system; both innate immune cells, such as neutrophils, monocytes, macrophages, and dendritic cells (DCs), and B and effector T cells involved in adaptive immunity are adversely affected in both in vitro and in vivo ethanol exposure models.
エタノールは、免疫システムの複数の要素の機能を阻害することが報告されている。
つまり、好中球、単球、マクロファージ、樹状細胞(DCs)のような自然免疫細胞と、獲得免疫に関わるB細胞やエフェクターT細胞が、試験管の実験でも生体内でのエタノール曝露モデルにおいても悪影響を受ける。

Several signaling pathways found in innate immune cells, involving cytokines, Toll-like receptors (TLRs) 2, 3, 4, and 9, and their downstream targets, such as NF-κB as well as signal transducers and activators of transcription (STAT), have been reported to be affected negatively by acute and chronic ethanol exposure (11, 12, 22-24, 27).
自然免疫細胞では複数のシグナル経路が、急性と慢性のエタノール曝露により悪影響を受けると報告されている。
例えばサイトカインや、Toll様受容体(TLRs)であるTLR2、3、4、9、およびその下流の標的であるNF-κB、それにシグナル伝達および転写活性化因子(STAT)などである。

In addition, secretion of the proinflammatory cytokines interleukin-1β (IL-1β), tumor necrosis factor alpha (TNF-α), and IL-6 has been found to be altered as well (1).
加えて、炎症性サイトカインであるインターロイキン-1β(IL-1β)、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、IL-6の分泌が変化することも判明している。




In this regard, we have provided evidence by use of a murine model of chronic ethanol feeding that CD4+ T-cell proliferation and cytotoxic T-lymphocyte (CTL) responses generated by genetic immunization against hepatitis C virus (HCV) core and nonstructural 5 (NS5) proteins were substantially reduced compared to those in isocaloric pair control mice (6, 9, 10).
この点に関して、我々は慢性的にエタノールを与えるマウスモデルを使うことでエビデンスを提供してきた。
エタノール投与マウスでは、同カロリーのペアとなる対照マウスと比較して、C型肝炎ウイルス(HCV)のコアタンパク質と非構造タンパク質5(NS5)に対するDNA免疫により生成される、CD4陽性T細胞の増殖と、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)の応答が、大幅に減少する。

※nonstructural protein (NS): 非構造タンパク質。ウイルスの構造を形成するタンパク質ではなく、感染細胞内でウイルスを形成する過程で機能するプロテアーゼなどのタンパク質

※genetic immunization: DNA免疫。プラスミドベクターにウイルスの非構造タンパク質やGM-CSFなどのDNAを組入れ、皮膚に免疫処置することで発現させて免疫応答を引き起こす

Further investigation revealed that CTL activity could be restored partly with additions of IL-2 and fully by coimmunization with granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) expression plasmids, suggesting that antigen-presenting cells (APCs) may be a critical target of ethanol's action to promote impaired CD4+ and CD8+ T-cell priming (6, 9, 10, 33).
低下したCTLの活性はIL-2を追加することで部分的に回復し、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)を発現するプラスミドを共に免疫することで完全に回復するということが、その後の調査で明らかになった。
このことが示唆するのは、抗原提示細胞(APCs)はエタノールの作用の重要な標的であり、CD4陽性T細胞とCD8陽性T細胞の感作の障害を促進するかもしれないということである。

Indeed, subsequent studies revealed that adoptive transfer of splenic DCs derived from control but not ethanol-fed mice restored the generation of virus-specific CTL activity in the chronically ethanol-fed animals (1).
実際、その後の研究で、エタノールを投与していないコントロールマウスの脾臓から、慢性的にエタノールを投与したマウスへ樹状細胞を養子移入させたところ、ウイルス特異的なCTLの活性の生成が回復することが明らかになった。

This finding implied that depressed effector T-cell functions in the setting of chronic ethanol feeding may be due in part to intrinsic defects in antigen presentation capacity by DCs.
この研究結果のように慢性的にエタノールに曝露した状況でエフェクターT細胞の機能が抑制される原因は、部分的にはDCの抗原提示能力に起きる本質的な障害のためかもしれない。

This hypothesis was further supported by the finding that the alloreactivity of APCs isolated from ethanol-fed mice was impaired compared with that obtained from isocaloric pair control mice.
この仮説は、ペアとなる同カロリーのコントロールマウスと比較して、エタノールを与えたマウスから分離したAPCの同種反応性が損なわれていたという発見によって、さらに支持された。

※alloreactivity: 同種(異系抗原)反応性。同一の動物種であるが遺伝的に異なる系統の個体に対する反応。臓器移植の際のMHCによる拒絶反応など

In contrast, ethanol feeding had no effect on alloreactivity when healthy APCs derived from isocaloric pair-fed mice were cocultured with T cells isolated from ethanol-fed mice, as measured by T-cell proliferation (1).
それとは対照的に、同カロリーを与えたマウス由来の健康なAPCをT細胞と共に培養した時には、エタノール投与はその同種反応性に何の影響も与えなかった(T細胞の増殖によって計測)。

Such intrinsic defects in DCs were subsequently shown to produce abnormal T-cell activation due to impaired CD40, CD80, and CD86 costimulatory molecule expression and abnormal cytokine secretion (1).
DCのそのような本質的な障害は、共刺激分子であるCD40、CD80、CD86の発現の障害と、異常なサイトカイン分泌によって引き起こされる。
そのため異常なT細胞活性が生成されていたことがその後に示された。

However, it was also possible that DC antigen processing and presentation pathways may have been altered by chronic ethanol consumption.
しかし、慢性的なアルコール消費によって、DCの抗原プロセシングと抗原提示の経路が変えられていたのかもしれないという可能性もある。




DCs are a heterogeneous population of professional APCs of importance not only to the activation of naive cells (2, 17) but also to the recall phase (36) of the adaptive immune response against viral and bacterial pathogens.
DCは専門的に抗原提示を行う雑多な集団であり、ナイーブT細胞の活性化にとって重要なだけでなく、ウイルスや細菌など病原体に対する獲得免疫応答のリコール段階にも重要である。

※recall phase: リコール段階。獲得免疫系はメモリー段階(memory phase)においてメモリーT細胞に細菌やウイルスを記憶しておき、再び出会った時にその情報を想い起こす(recall)

There is a repertoire of distinct DC subsets (14) that are specialized to take up, process, and present exogenous and endogenous antigens to CD4+ T cells via major histocompatibility complex class II (MHCII) molecules and to CD8+ T cells by MHCI molecules, respectively (29).
DCにはいくつか異なるサブセットのレパートリーがあり、外因性と内因性の抗原を取り込んで加工処理するために特殊化されている。
MHCクラスII分子経由ではCD4陽性T細胞に、MHCクラスI分子はCD8陽性T細胞に、それぞれ抗原を提示する。

repertoire: LC(ランゲルハンス細胞)、CD11b+ DC-like cells、CD8+ DC-like cells、plasmacytoid DC (形質細胞様DC)、monocyte-derived inf-DC(単球由来inflammatory-DC)などに分類される

Recently, ethanol was shown to inhibit MHCI presentation of peptides by interfering with the proteasomal degradation of antigens in hepatocellular carcinoma cells in a CYP2E1-dependent manner (25, 26).
最近、エタノールは肝細胞癌の細胞において、CYP2E1依存的な方法で抗原のプロテアソームでの分解に干渉することにより、MHCクラスI分子のペプチド抗原提示を阻害することが示された。

However, the influence of ethanol on antigen processing and presentation by DCs, along with the formation of the peptide-MHCII complex on the cell surface as it relates to impaired T-cell activation, has not been investigated previously.
しかし、DCによる抗原処理と抗原提示へのエタノールの影響は、以前調べられたことはなかった。
T細胞の活性化を阻害するような、細胞表面のペプチド-MHCクラスII複合体の形成についても同様である。

Therefore, we explored the effects of chronic ethanol exposure in vivo on antigen processing and presentation following endocytosis by DCs in a murine model.
ゆえに、我々はマウスをモデルとした実験で、DCによる細胞内取り込みとその後の抗原処理・抗原提示への慢性的なエタノール曝露の影響を生体内で調べた。

※endocytosis: エンドサイトーシス、細胞内取り込み

It was observed that ethanol impairs not only allogeneic peptide presentation but also presentation of exogenous antigens by DCs to CD4+ T cells.
エタノールは、DCによるCD4陽性T細胞への同種異系ペプチドの抗原提示だけでなく、外因性抗原の提示をも損なうことが観察された。

The processing of exogenous antigens within the endocytic pathway appeared unaffected, yet smaller amounts of peptide-MHCII complex molecules were found on the DC surface when cells were derived from ethanol-fed animals than when they were isolated from isocaloric pair control animals.
細胞内取り込み経路の内、外因性抗原のプロセシングは影響を受けないようだった。
しかし、同カロリーのコントロール群と比べてエタノール投与群由来のDCでは、細胞表面のペプチド-MHCクラスII複合体分子の量が少なかったことが判明した。

Impaired T-cell activation by DCs derived from ethanol-fed animals was independent of previously observed increases in IL-10 production as well as reduced TNF-α, IL-6, IL-12p70, and gamma interferon (IFN-γ) cytokine secretion, since the neutralization of the former and restoration by addition of the latter cytokines to T-cell-DC cocultures did not restore abnormal T-cell activation produced by chronic ethanol administration.
エタノール投与マウス由来のDCによるT細胞活性化の障害は、以前観察されたIL-10産生の増加には依存せず、同様にサイトカインであるTNF-αやIL-6、IL-12p70、インターフェロンガンマ(IFN-γ)分泌の減少にも依存しなかった。
なぜなら、前者を中和しても、後者のサイトカインを追加してT細胞とDCを共培養しても、慢性的エタノール投与によるT細胞活性化の異常を回復しなかったからである。

Our results also suggest that chronic ethanol feeding under these experimental conditions has no impact on cross-presentation of exogenous antigens to CD8+ T cells.
このような実験的環境下での慢性的なエタノール摂取がCD8陽性T細胞に対する外因性抗原の交差抗原提示には何の影響もないということも、実験結果は示唆している。

These investigations emphasize how ethanol may suppress cellular immune responses by interfering with peptide presentation by conventional spleen-derived CD11c+ DCs.
これらの研究は、脾臓由来のCD11c陽性cDC(古典的樹状細胞)によるペプチドの提示に干渉することによって、どのようにエタノールが細胞性免疫応答を抑制するかということを際立たせるものである。
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by travelair4000ext | 2013-01-19 15:22 | 翻訳  

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