アルコールと樹状細胞06

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3147329/#__sec22title

DISCUSSION
検討1




Suppressive effects of ethanol exposure on the ability of DCs to present endogenous peptides to allogeneic T cells have been demonstrated by several in vitro and in vivo investigations (5, 8, 20, 21, 30).
DCには同種異系のT細胞に対して内因性ペプチドを提示する能力がある。
いくつかの試験管および生体内での研究により、エタノール曝露がその能力を抑制することが明らかになった。

Moreover, the inhibitory effects of ethanol on DC presentation of exogenous antigens were recently explored (15, 21).
さらに、DCの外因性抗原を提示する能力をエタノールが阻害することが最近調べられた。

In this regard, Mandrekar et al. found that in vitro exposure of monocyte-derived human myeloid DCs to ethanol inhibited presentation of tetanus toxoid antigen to memory T cells (21).
これに関してマンドリカーらは、単球由来のヒト骨髄系樹状細胞を試験管内でエタノールに曝露させると、記憶T細胞に対する破傷風トキソイド抗原の提示が阻害されることを発見している。

※tetanus toxoid: 培養した破傷風菌から得られた毒素をホルマリンで不活化したもの

Heinz and Waltenbaugh revealed that OVA presentation by CD8+ splenic DCs to transgenic primary DO11.10 CD4+ T cells was impaired.
ハインツとヴァルテンボウは、トランスジェニックDO11.10マウスの主要なCD4陽性T細胞に対しての、CD11c陽性CD8(α鎖)陽性脾臓DCによる卵白アルブミンの抗原提示が障害されることを明らかにした。

Furthermore, these cocultures were characterized by reduced secretion of IL-2, IL-12p70, IFN-γ, IL-17, and IL-6 (15).
さらに、これらの共培養では、IL-2、IL-12p70、IFN-γ、IL-17、IL-6の分泌が減少するという特徴があった(15)。

In addition, the generation of HCV NS5-specific CTL activity via genetic immunizations was also impaired in a chronic ethanol-fed murine model.
加えて、慢性的にエタノールを摂取するモデルマウスにおいては、DNA免疫によるC型肝炎ウィルスNS5抗原に特異的なCTL活性の生成もまた障害される。

Collectively, these studies suggest that priming of both CD4+ and CD8+ T cells by DCs is diminished as a consequence of chronic ethanol exposure (1).
これらの研究が示唆することをまとめると、慢性的なエタノール曝露は、その結果としてDCによるCD4陽性・CD8陽性T細胞のプライミングを減少させる。

※priming: 初回抗原刺激。ペプチドを結合(ロード)させたMHC分子をナイーブT細胞に抗原提示する際、補助刺激分子とサイトカインを同時に提示することで分化と増殖を誘導する

It appears, however, that the antigen-specific CD4+ and CD8+ T cells themselves are not abnormal; rather, it is the action of ethanol on DCs that produces such T-cell defects as those shown here and in a previous investigation (1).
しかし、抗原特異的なCD4陽性・CD8陽性T細胞それ自身には異常が無いようだ。
むしろ、エタノールはDCに作用して、この研究や以前の研究で示されたようなT細胞の異常を生み出す。

Despite accumulating evidence revealing impaired allogeneic and autologous antigen presentation by DCs derived from chronically ethanol-fed mice compared to that of DCs obtained from animals on an isocaloric control diet, the underlying cellular mechanisms responsible for reduced antigen presentation are poorly understood.
DCは異系および自系の抗原を提示するが、慢性的にエタノールを与えられたマウスに由来するDCは、同カロリーのコントロール食を与えたマウスのDCと比較して、抗原提示が阻害されている。
このことを明らかにしたエビデンスが蓄積しつつあるにもかかわらず、抗原提示を減少させる原因となる根本的な細胞メカニズムについての理解は貧弱である。

※autologous: 自己由来の、自系の。autologous mixed lymphocyte reaction 「自己混合リンパ球反応」

Previously, it was suggested that chronic ethanol exposure does not impair antigen uptake pathways by DCs (1).
以前、慢性的なエタノール曝露はDCの抗原取り込み経路を阻害しないことが示唆された。

Therefore, in this investigation, the fate of exogenous OVA protein following uptake by DCs was examined, with the aim of determining the possible effects of ethanol on antigen processing, as measured by degradation, to the final destination of peptide arrival on the cell surface in the context of MHCII presentation as well as cross-presentation by MHCI.
ゆえに、この研究では、DCによる抗原取り込み後に外因性の卵白アルブミンタンパク質がたどる運命を調べた。
その目的は、エタノールが抗原のプロセシングに与える影響の可能性を決定するためである。
MHCクラスIIの抗原提示とMHCクラスIによる交差提示という状況において、タンパク質の分解と、その最終目的地である細胞表面上へのペプチドの到着を計測した。

Through phagocytosis or pinocytosis, dendritic cells capture exogenous antigens and process them in the lysosome after they enter the endocytic pathway (18).
樹状細胞は貪食もしくは飲作用によって外因性の抗原を捕え、それらがエンドサイトーシス経路に入った後でリソソームでプロセシングする。

In such a process, ethanol has the potential to disrupt the uptake and degradation of the antigen into its peptides, which would in turn affect the loading of the peptide on the MHCI/II complex.
そのような過程で、エタノールは抗原の取り込みとペプチドへの分解を混乱させる可能性がある。
その次にMHCクラスI・MHCクラスII複合体上のペプチドのロードに影響するだろう。

Our findings, however, reveal that the degradation of complex antigens is not affected by high ethanol intake, because the kinetics of the endocytosed full-length OVA protein or GFP were comparable in DCs derived from ethanol- and isocaloric control diet-fed mice (Fig. 2).
しかし我々の研究結果では、複雑な抗原の分解はエタノールの高摂取には影響されないことが明らかになった。
なぜなら、エンドサイトーシスされた完全長の卵白アルブミンや緑色蛍光タンパク質の動態は、エタノール食マウス由来のDCと同カロリーコントロール食マウス由来のDCで似たような結果が出たからである(Fig. 2)。




Furthermore, processing of the full-length intact protein in order to form the peptide-MHCII complex is necessary to trigger T-cell activation.
さらに、完全長の無傷なタンパク質をプロセシングしてペプチド-MHCクラスII複合体を形成することは、T細胞の活性化を引き起こすために必要である。

If antigen processing was indeed altered by ethanol, then presenting DCs with a short, ready-to-present peptide could restore T-cell activation in affected ethanol-derived DCs.
もし実際にエタノールによって変更されるのが抗原プロセシングであるなら、短いペプチド、つまり提示する準備ができているペプチドをDCに与えて抗原提示させれば、影響を受けたエタノール食マウス由来DCにおいてもT細胞の活性化能力は回復するだろう。

However, when the DCs were pulsed with low concentrations of the highly immunogenic OVA323-339 peptide--the 17-amino-acid epitope to which DO11 T cells are reactive--the DO11 T-cell line and both CD4+ T-cell and pan-T-cell activation by DCs prepared from ethanol-fed mice were still impaired, as seen by their lower IL-2 levels than those with DCs isolated from control mice (Fig. 3A to C).
しかし、高い免疫原性を持つ卵白アルブミン323-339残基ペプチド (DO11のT細胞が反応する17アミノ酸エピトープ)を低濃度でエタノール食マウス由来のDCに適用しても、DO11のT細胞系列 (CD4陽性T細胞と汎T細胞)は活性化できないままだった。
コントロール食マウスから分離したDCよりも、IL-2濃度は低かったことが観察された(Fig.3 AからC)。

These observations collectively reveal that ethanol not only inhibits alloreactivity exhibited by T cells cocultured with DCs but also affects the presentation of exogenous small peptides by DCs to subsequently activate CD4+ T cells, and this presentation defect does not rely on an antigen degradation pathway.
まとめると、エタノールはDCと共培養したT細胞が示す同種反応性を阻害するだけでなく、DCによる外因性の小ペプチドの抗原提示とそれに続くCD4陽性T細胞の活性化に影響するということが、これらの観察から明らかになった。
この抗原提示の障害は、抗原が分解される経路に依存しない。

※alloreactivity: 同種反応性。同一の動物種であるが遺伝的に異なる系統(同種異系)の個体に対する反応。アロ反応性




Previously, MHC class II but not class I antigens were reported to be expressed differentially on DC surfaces derived from 8-week chronically ethanol-fed and isocaloric control diet-fed mice under these experimental conditions (1).
以前、慢性的なエタノール食と同カロリーのコントロール食を8週間与えるという実験的環境下で、それらのマウスに由来するDCの表面上ではMHCクラスII抗原(クラスIではなく)の発現が異なるという報告があった。

In line with this observation, our results demonstrated that the individual peptide 48-61-MHCII complexes were strikingly lower in dendritic cells obtained from ethanol-fed mice than in those isolated from control mice after they were each pulsed with HEL protein (Fig. 4A).
我々の研究結果は、この観察と一致していた。
エタノール食を与えたマウスから得られた樹状細胞とコントロール食のマウスから分離した樹状細胞にそれぞれHELタンパク質を適用すると、ペプチド48-61残基とMHCクラスIIの複合体は、エタノール食マウス由来の樹状細胞で著しく低いことが明らかになった(Fig. 4A)。

This finding suggests that the observed low abundance of MHCII molecules on the DC surface, as well as impaired peptide loading or interrupted transport of the peptide-MHCII complex to the DC surface, may together or separately be responsible for reduced peptide-MHCII complex presentation.
この発見が示唆するのは、ペプチドのロードの阻害や、ペプチド-MHCクラスII複合体のDC表面への輸送の阻害はもちろん、DC表面上に観察されるMHCクラスII分子の総量の低下が、ペプチド-MHCクラスII複合体による提示が減少する原因かもしれないということである。
それらの要因は共同して、もしくはそれぞれ独立して作用しているのだろう。
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by travelair4000ext | 2013-02-06 10:27 | 翻訳  

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