アルコールと樹状細胞07

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3147329/#__sec22title

DISCUSSION
検討2



Cross-presentation, on the other hand, seems to be refractory to the effects of ethanol.
交差提示は、一方、エタノールの影響を受けないようである。

In studying this class of molecules in C57BL/6 mice, LPS-matured DCs derived from ethanol-fed mice did not exhibit smaller amounts of peptide-MHCI complexes after being pulsed with the SIINFEKL peptide than those with control-derived DCs.
C57BL/6マウスを使ったこの種の分子の研究において、SIINFEKLペプチドの適用後にエタノール食マウス由来のLPS-成熟DCが示したペプチド-MHCクラスI複合体は、コントロール食のDCより少ないということはなかった。

※SIINFEKL: OVA抗原の257-264の8残基(セリン-イソロイシン-イソロイシン-アスパラギン-フェニルアラニン-グルタミン酸-リシン-ロイシン)。C57BL/6由来であるOT-IマウスのTCRによりMHCクラスIとの複合体として認識される

These results confirm those found by Fan et al. (7), who argued that signal 1, the presentation of the processed peptide by the DC on the DC surface, is not affected by ethanol.
これらの結果はファンらによる成果を裏づけるものである。
彼が主張したのは、シグナル1、つまりDCによってプロセシングされたペプチドのDC表面への提示は、エタノールの影響を受けないということだった。

It is noteworthy, however, that though this statement is true for MHCI molecules, as demonstrated with C57BL/6 mice, it does not apply to MHCII complexes;
しかし、次のことは注目に値する。
MHCクラスI分子にとってはその言説は正しいが、C57BL/6マウスで明らかになったように、MHCクラスII複合体には当てはまらない。

we demonstrated in this study a reduced peptide-MHCII complex formation in DCs from ethanol-fed mice compared to that in DCs from control mice when we examined the CBA/caj strain, which carries the H2 I-Ak MHCII molecule haplotype that is necessary for peptide-MHCII complex detection experiments (Fig.6 C).
コントロール食マウスと比較してエタノール食マウス由来のDCでは、ペプチド-MHCクラスII複合体の形成は減少することがこの研究で明らかになった。
CBA/cajはマウスのMHC(H2)クラスII分子ハプロタイプI-Akを持ち、それはペプチド-MHCクラスII複合体の検出実験に必要である(Fig.6 C)。




Nevertheless, reduced T-cell activity may also be due to impaired direct T-cell interaction with molecules on the dendritic cell surface.
それにもかかわらず、T細胞の活性が減少したことも、樹状細胞表面の分子とT細胞の間の直接の相互作用が障害されたせいなのかもしれない。

Lower expression of CD80, CD86, and CD40 by mature (CpG) and immature splenic DCs derived from chronic ethanol-fed murine models has been established (1, 20).
慢性的にエタノールを与えたモデルマウスでは、CpGで成熟した脾臓DCおよび非成熟脾臓DCによるCD80、CD86、CD40の発現が低下することが証明されている。

However, the evaluation of new costimulatory molecules revealed new inhibitory and stimulatory roles.
しかし、新しい共刺激分子を評価したところ、新しい阻害と刺激の役割が明らかになった。

Not only did we show that B7-H3, B7-H4, and 41BB-L are not expressed by immature DCs or by poly(I:C)- or LPS-matured DCs and that OX40L exhibits comparable expression in ethanol diet-fed mouse DCs and control mouse DCs following maturation, but we also demonstrated that B7-DC levels were consistently lower in matured DCs derived from ethanol-fed animals (Fig. 7).
B7-H3、B7-H4、41BB-Lは未成熟DCやポリイノシンポリシチジン酸またはリポ多糖で成熟させたDCでは発現せず、OX40Lは成熟後のエタノール食マウスのDCとコントロール食マウスのDCで互いに匹敵するほどの高発現を示したが、
エタノール食由来の成熟DCではB7-DC濃度が一貫して低いこともまた明らかになった(Fig.7)。

More importantly, we report here that ICOS-L was consistently found to be expressed highly in ethanol diet-fed mouse DCs matured with LPS and poly(I:C) compared to its expression in control DCs.
さらに重要なことだが、コントロール食のDCと比較してエタノール食を与えたマウスのDCでは、リポ多糖およびポリイノシンポリシチジン酸で成熟させるとICOS-Lが一貫して高い発現を示したことをここに報告する。

Recently, high ICOS-L expression was reported to induce naive CD4+ T cells to produce IL-10, which reduces TH1 responses.
最近、ICOS-Lの高い発現は、ナイーブCD4陽性T細胞にIL-10の産生を誘導することが報告された。
IL-10はTH1応答を抑制する。

Thus, ICOS-L appears to be an inhibitory molecule for T-cell activation by DCs (16), although further studies will be required to determine ICOS-L's specific role in ethanol-induced DC functional abnormalities.
ゆえに、ICOS-LはT細胞活性化を阻害するDCの刺激分子であるように思われる。
エタノールにより誘導されるDCの機能異常においてICOS-Lが果たす具体的な役割を決定するために、さらなる研究が必要ではあるが。

These observations reveal that the reduced expression or overexpression of these costimulatory molecules can prevent their interaction with those present on the T-cell surface, which in turn decreases the dendritic cell's ability to generate an immunogenic response.
これらの観察から明らかになるのは、DCの共刺激分子の発現減少、もしくは過剰発現が、T細胞の表面に存在する分子との相互作用を阻害し得るということである。
その変化が今度は樹状細胞の免疫応答を開始する能力を減少させるのである。

※訳者註: Fig.5のように固定(Fix)する実験でのエタノールとコントロールで差が出なかったのは、おそらくこのような抑制的な共刺激分子等の排除(eliminate)が原因なのだろう。シグナル1だけでは適切な免疫応答の開始に十分ではない




Additionally, Aloman et al. reported that chronic ethanol feeding of mice resulted in decreased IL-12, IL-6, TNF-α, and IFN-γ secretion and elevated IL-10 secretion by mature splenic CD11c+ DCs (1).
さらに、慢性的にエタノール食を与えたマウスでは、成熟CD11c陽性脾臓DCによるIL-12、IL-6、TNF-α、IFN-γの分泌は減少し、IL-10の分泌が上昇する結果になったことをアロマンを代表とする我々は報告した。

If these soluble factors were mediating inhibition of T-cell activation, then adding back those cytokines which were found to be suppressed or neutralizing IL-10, which was observed to be upregulated, could restore some of the suppressive effects exhibited by ethanol on DC priming of T cells.
エタノールはDCによるT細胞のプライミングに対して抑制的な影響を示すが、もしサイトカインのような可溶性因子がT細胞活性化の抑制に影響しているなら、抑制されているサイトカインを再び追加するか発現上昇しているIL-10を中和することで、エタノールにより抑制された影響のいくらかは回復しただろう。

Neither “add-back” experiments with IL-12, IL-6, TNF-α, or IFN-γ nor neutralizing IL-10 alone or in combination with cytokine additions restored the impaired DO11 T-cell activation, as measured by IL-2 production by T cells activated by DCs derived from ethanol-fed animals (data not shown).
しかし、IL-12、IL-6、TNF-α、IFN-γを「再追加」する実験でも、IL-10単独を中和しても、サイトカインの追加と中和を組み合わせても、DO11のT細胞活性化の障害は回復しなかった(IL-2産生によって計測、未公開データ)。

These results, taken in the context of OVA peptide presentation, are different from the findings of others regarding allogeneic stimulation, in which IL-12 additions restored the impaired T-cell proliferation driven by ethanol-exposed allogeneic DCs.
これらの結果は卵白アルブミンペプチドの抗原提示と関連して調べたものだが、同種異系の刺激に関する他の研究結果とは異なっている。
他の研究ではエタノールに曝露した同種異系DCによって障害されたT細胞の増殖は、IL-12の追加により回復した。

※take: ~を調べる。take a person's pulse 「脈を取る」

※in the context of: ~と関連して

※regarding: ~に関して

However, we observed that defective OVA peptide presentation by DCs derived from ethanol-fed animals could not be restored by addition of recombinant IL-12 back to DC-T-cell cocultures, as measured by IL-2 secretion, and thus the assay conditions for T-cell function were quite different between the studies (31).
しかし、我々の観察では、エタノール食マウス由来DCによる卵白アルブミンペプチドの不完全な抗原提示能力は、DCとT細胞の共培養中にリコンビナント(組換え)IL-12を追加しても回復しなかった。
彼らはT細胞の増殖を、我々はT細胞によるIL-2分泌を計測していて、それゆえT細胞の機能を研究する状況はまったく異なっている。

findings of others: ヒト健常者に体重キロあたり2ミリリットルのウオッカを与えて急性(acute)アルコール曝露の状態を作り、IL-12や抗IL-10によりT細胞の増殖が回復するかどうかを調べている

In addition, there were several major differences in the experimental approaches between these two studies, including the antigen of interest, which may explain such disparate observations.
加えて、我々と彼らの研究間では実験のアプローチにおいて、研究対象とした抗原を含めていくつかの大きな違いが存在する。
それがこのような全く異なる観察結果を説明するのかもしれない。

Yet our findings allow us to conclude that disproportionate cytokine levels in ethanol-fed mice are not the sole explanation for their low T-cell activity but further indicate that ethanol's detrimental effects occur via more than one signal, i.e., via antigen presentation capability, costimulatory expression, and cytokine release.
それでもやはり、我々の研究結果はこのように結論することを許すだろう。
エタノール食マウスでのサイトカイン濃度の不均衡は、T細胞活性が低下することの唯一の説明ではない。
そうではなく、エタノールの有害な影響が起きるのは2つ以上のシグナルによるということを研究結果はさらに示している。
シグナルとはすなわち、抗原提示の能力、共刺激分子の発現、サイトカインの分泌である。




Indeed, ethanol impairs DC-mediated T-cell activation; 8 weeks of ethanol feeding substantially reduced endogenous antigen presentation to T cells compared with that of DCs derived from isocaloric diet-fed controls, as assessed by IL-2 secretion and T-cell proliferation (Fig.1 A to D).
実際、エタノールはDCが介在するT細胞の活性化を障害する。
8週間のエタノール食は、同カロリー食を与えた対照群に由来するDCと比較して、T細胞に対する内因性の抗原提示を大幅に減らす。
これはIL-2の分泌とT細胞の増殖によって検討した (Fig.1 AからD)。

These results support and extend previous findings of ethanol's effects on alloreactivity of bone marrow-derived splenic and hepatic murine DCs or monocyte-derived inflammatory DCs (5, 20, 21, 30).
これらの結果は、マウス骨髄由来の脾臓DC・肝臓DCまたは単球由来の炎症性DCのアロ反応性にエタノールが与える影響についての以前の研究結果を支持し、拡張するものである。

Moreover, they confirm recent findings by Fan et al. (36), who showed reduced T-cell functionality via T-cell proliferation studies when dendritic cells from ethanol-fed mice were cocultured with T cells.
さらに、それらは最近のファンらによる発見を裏付ける。
彼らは、エタノール食マウス由来の樹状細胞をT細胞と共に培養し、T細胞の増殖を研究した。
その際にT細胞の機能性が減少することを示している。

C57BL/6 mice, however, did not exhibit lower IL-2 levels after ethanol exposure; in fact, their IL-2 levels were comparable to those from control-fed mice, regardless of the pulsing of DCs with full-length OVA protein or the short OVA peptide 257-264 (Fig. 6A and B).
C57BL/6マウスは、しかし、エタノールに曝露してもIL-2濃度の低下を示さなかった。
実際、そのIL-2濃度はコントロール食のマウスに匹敵した。
DCに完全長の卵白アルブミンタンパク質や、短い卵白アルブミン257-264残基ペプチドを適用したにもかかわらずである (Fig.6 AとB)。

※訳者註: Fig.6は、C57BL/6のDCから、C57BL/6トランスジェニックOT-IマウスT細胞に対して、MHCクラスIを介して外因性抗原を交差提示させる実験。エタノール曝露DCにより活性化されたT細胞は、しかしIL-2分泌能力(つまりT細胞の機能性)自体は低下しなかった




The results reported in this study help to elucidate the mechanism by which ethanol inhibits DC activation of T cells.
この研究で報告された結果は、DCによるT細胞の活性化をエタノールがどのように阻害するかについてのメカニズムを解明する助けとなるだろう。

As shown by the cartoon presented in Fig. 8, our investigations demonstrate that both endogenous antigen presentation by DCs to allogeneic T cells and exogenous OVA peptide presentation to DO11 and primary CD4+ T cells are impaired during chronic ethanol consumption in mice.
Fig.8に図で示したように、マウスに慢性的にアルコールを消費させると、DCによる抗原提示は障害されることが我々の研究で明らかになった。
ここで抗原提示とは、同種異系T細胞への内因性の抗原提示と、DO11および主要なCD4T細胞への外因性の卵白アルブミンペプチド抗原提示、その両方である。

The results suggest that there are no defects in uptake and degradation of exogenous complex antigens in the endocytic pathway.
その結果が示唆するのは、エンドサイトーシス経路において複雑な外因性抗原を取り込み分解する過程には、何ら障害が起きていないということである。

However, DCs derived from chronically ethanol-fed mice demonstrated reduced peptide-MHCII complex presentation compared to those from control mice, with higher expression of the inhibitory costimulatory molecule ICOS-L as well as deregulation of other costimulatory molecules, such as CD86 and B7-DC.
しかし、慢性的にエタノール食を与えたマウスに由来するDCは、コントロール食のマウスと比較してペプチド-MHCクラスII複合体の提示が減少することが明らかになった。
加えて、抑制的な共刺激分子であるICOS-Lの発現は上昇し、CD86とB7-DCのような他の共刺激分子も規制を外れて発現が減少した。

Moreover, ethanol seems to impede cytokine release in order to repress host T-cell responses, which appears to be particularly important with respect to exogenous viral protein (1, 19).
さらに、エタノールはサイトカイン分泌を邪魔して宿主のT細胞を抑制するようである。
それは特に外因性のウイルスタンパク質に関して重要であると思われる。

Therefore, our results suggest that the reduced T-cell activity in ethanol-fed mice is due to the combination of these three disrupted signals that work together to ensure proper T-cell activation when DCs detect an immunogenic antigen.
ゆえに、研究結果によれば、エタノール食マウスでT細胞活性化が減少するのは三つのシグナルの混乱が組み合わさって原因となっていることが示唆される。
DCが免疫原性のある抗原を検出したとき、それらのシグナルは協調して働き、適切なT細胞の活性化を確立しているのである。

※three signals: 抗原提示、共刺激分子、サイトカイン




Fig. 8.
Summary of ethanol's effects on DC activation of T cells.
DCによるT細胞活性化にエタノールが与える影響の概要

The cartoon illustrates the global effects of chronic ethanol exposure on DC activation of T cells, as demonstrated by the above-mentioned results and by the previous studies of others (1, 5, 8, 15, 20, 21, 30, 34).
図が示しているのは、慢性的なエタノール曝露がDCのT細胞活性化に与える全体的な影響である。
上記の研究結果や、他の先行研究により明らかになったものだ。

DCs derived from chronically ethanol-fed mice exhibit normal antigen uptake (1) and degradation.
慢性的エタノール食マウスに由来するDCは、正常な抗原の取込みと分解を示す。

However, the functional effect of ethanol on DC activation of antigen-specific T cells (1, 15, 21) is multifactorial and involves abnormalities of cytokine secretion (1, 5, 31), upregulation and downregulation of costimulatory molecule expression (1, 20), peptide-MHCII complex formation, and subsequent presentation of these complexes on the cell surface;
しかし、DCによる抗原特異的T細胞の活性化に与えるエタノールの機能的な影響は多因子性であり、そこにはサイトカイン分泌の異常や、細胞表面上での共刺激分子発現の上昇および低下、ペプチド-MHCクラスII複合体形成、それに続くこれら複合体の抗原提示が含まれる。

all of these alterations may contribute to depressed cellular immune responses in mice with chronic ethanol consumption.
これらの変化の全てが、慢性的にエタノールを消費させたマウスで細胞性免疫応答が抑制される一因となっているのだろう。
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by travelair4000ext | 2013-02-06 10:35 | 翻訳  

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