代謝性エンドトキシン血症05

http://diabetes.diabetesjournals.org/content/56/7/1761.long#sec-12

RESULTS
結果1




High-fat diet increased endotoxemia.
高脂肪食はエンドトキシン血症を増加させた。

Because LPS is an important component of lipoprotein (14), and dyslipidemia an important feature of metabolic disease, we studied the high-fat diet-fed mouse to determine the effect of a high-fat diet on the occurrence of plasma LPS concentration.
LPSはリポタンパク質の大きな構成要素であり、そして高LDL血症のような脂質異常症は代謝性疾患の重要な特徴である。
そのため、我々は高脂肪食が血漿LPS濃度に与える影響を確かめる目的で、高脂肪食を食べさせたマウスを研究した。

※LPS is an important component of lipoprotein (14): LBP (LPS結合タンパク質) は、LPSやリポタイコ酸をカイロミクロンに結合させて、末梢血単核球からのサイトカイン分泌を減少させる

We determined whether plasma LPS could be a physiological regulating factor dependent on the feeding status and measured the endotoxemia throughout the day.
我々は血漿LPSが給餌状態に依存する生理的な調節要因であり得るかどうか確かめ、一日を通して血液中のエンドトキシンを計測した。

Our data show the existence of diurnal variations of plasma LPS concentration, which reaches a zenith at the end of the dark, feeding period (Fig. 1A).
研究結果によれば、LPS濃度には日内変動があり、それは闇の終わり、つまり食事の間に頂点に達する (Fig. 1A)。

※diurnal variation: 日内変動

※end of the dark: マウスは夜行性

Furthermore, a short time (4 weeks) of high-fat feeding caused a disruption of this cycle, with endotoxemia remaining high throughout the whole day.
さらに、短期間 (4週間) 高脂肪食を与えるとこのサイクルは破綻し、血液中のエンドトキシンは一日中ずっと高いままだった。

This increase was still 10-50 times lower than values that could be reached during septicemia or other infections (22).
この増加は、敗血症もしくは他の感染症の間に到達しうる値よりも10から50倍低かった。

Hence, we defined it as a metabolic endotoxemia.
従って、我々はそれを「代謝性エンドトキシン血症」と定義した。



To determine whether a high-fat diet could bring about a modification within the intestinal microbiota, which might account for the observed increased levels of plasma LPS and, thus, metabolic endotoxemia, we characterized and quantified the main bacterial families of cecal microbiota in high-fat-fed and control mice.
高脂肪食が腸の微生物に変化を引き起こし得るかどうかを確認するため、我々は高脂肪食またはコントロール食のマウスにおいて盲腸の微生物の主要な細菌のファミリーを明らかにして定量化した。
微生物の変化は、観察された血漿LPS濃度の増加の原因かもしれない (ゆえに「代謝性エンドトキシン血症」である)。

Maintenance of the mice on a high-fat diet for 4 weeks resulted in a significant modulation of dominant bacterial populations within the intestinal microbiota.
マウスを4週間高脂肪食で飼育した結果、腸の微生物で最優勢な細菌の集団が明らかに変化していた。

Numbers of the newly recognized Gram-negative operating taxonomic unit, Bacteroides-like mouse intestinal bacteria (covered by the MIB661 probe), which reside within the Cytophaga-Flavobacter-Bacteroides phylum, were significantly reduced in animals fed the high-fat diet.
多数のグラム陰性菌から成る、新しく認められた操作上分類単位であるバクテロイデス様マウス腸細菌 (サイトファーガ・フラボバクテリウム・バクテロイデス門に属する; MIB661プローブでカバー) は、高脂肪食を与えたマウスで有意に減少していた。

※operational taxonomic unit (OTU): 操作上分類単位。16S rRNAの相同性が高い配列を一つのまとまりとして扱うための単位

※Cytophaga-Flavobacter-Bacteroides phylum (CFB): サイトファーガ・フラボバクテリウム・バクテロイデス門。バクテロイデス門(Bacteroidetes)とも。グラム陰性菌の一群で、腸内細菌の大半を占める

These bacteria are closely related to the Bacteroides-Prevotella group but are not enumerated by the Bacteroides probe Bac303.
このバクテロイデス様マウス腸細菌の一群は、バクテロイデス属-プレボテラ属というグループと近い関係があるが、バクテロイデス属に特異的なプローブBac303では認識できない。

※not enumerated by the Bacteroides probe:
バクテロイデス門 (Bacteroidetes)-バクテロイデス科 (Bacteroidaceae)-バクテロイデス属 (Bacteroides)
バクテロイデス門 (Bacteroidetes)-バクテロイデス科 (Bacteroidaceae)-プレボテラ属 (Prevotella)

Bacteria enumerated by the MIB661 probe are the most numerous Gram-negative bacteria within the mouse intestinal tract and, together with the Eubacterium rectale-Clostridium coccoides group, constitute the dominant members of the mouse intestinal microbiota (23).
MIB661プローブによって認識される細菌 (バクテロイデス様マウス腸細菌) は、マウスの腸管内で最も多いグラム陰性菌であり、ユウバクテリウム属レクターレ-クロストリジウム属コッコイデスのグループと共に、マウスの腸にいる微生物の主要なメンバーを構成する。



Numbers of the Eubacterium rectale-Clostridium coccoides group and bifidobacteria were also significantly lower in animals fed the high-fat diet compared with controls (Fig. 1B).
多数のユウバクテリウム属レクターレ-クロストリジウム属コッコイデスのグループと、ビフィドバクテリウム属もまた、コントロール群と比較して高脂肪食のマウスで著しく減少していた (Fig. 1B)。

Interestingly, these bacterial families are predominantly Gram positive.
興味深いことに、これらの細菌ファミリーは最も優勢なグラム陽性菌である。



Second, we assessed whether exogenous LPS could be absorbed by a high-fat diet.
二番目に、外因性LPSが高脂肪食により吸収され得るかどうかを評価した。

We orally administered LPS diluted in oil or water to mice and found that endotoxemia rose after the LPS-oil mixture administration only (Fig. 1C).
油、もしくは水で希釈したLPSを経口でマウスに投与した結果、血液中のエンドトキシンは、LPSと油の混合物を投与した後でだけ上昇することが判明した (Fig. 1C)。

In addition, administration of oil alone also tended to increase endotoxemia.
加えて、油だけの投与もまた、血液中のエンドトキシンを増やす傾向があった。

Therefore, both sets of experiments suggested that exogenous and endogenous LPS origin participate toward increased endotoxemia in the presence of a lipid-rich diet.
ゆえに、二つの実験のどちらも、外因性および内因性のLPSは脂肪の豊富な食事が存在するときに血液中のエンドトキシン上昇に関与することを示唆した。



Chronic experimental metabolic endotoxemia induces obesity, diabetes, and liver insulin resistance.
実験による慢性的な代謝性エンドトキシン血症は、肥満、糖尿病、肝臓のインスリン抵抗性を引き起こす。

Therefore, to causally link high-fat diet-increased plasma LPS concentration to metabolic disease, we mimicked the metabolic endotoxemia obtained during a 4-week high-fat feeding by implanting a subcutaneous osmotic minipump and performing a chronic continuous subcutaneous infusion of LPS for 1 month (Fig. 2A).
ゆえに、高脂肪食により増える血漿LPS濃度が必然的に代謝性疾患につながると(仮定)して、我々は
4週間の高脂肪食を与える間に得られる代謝性エンドトキシン血症を模して実験した。
マウスの皮下に浸透圧ミニポンプを埋め込み、1ヶ月間、慢性的に継続的なLPSの皮下注入を実施した(Fig. 2A)。

A 72% high-fat-enriched diet increased endotoxemia 2.7-fold when compared with control fed mice.
Aでは72パーセントの高脂肪食がコントロール食のマウスと比較して、血液中のエンドトキシンを2.7倍に増やした。

Interestingly, this increase was modest 1.4-fold when the mice were fed with a 40% high-fat-enriched diet.
興味深いことに、この増加は40パーセントの高脂肪食を食べさせたマウスの1.4倍に限られていた。

※訳者註: 40パーセントの高脂肪食を与えても、コントロール食の1.9倍(2.7/1.4)にLPSが増加した

Therefore, we performed all studies with the 72% high-fat-enriched diet.
ゆえに、我々は全ての研究を72パーセント高脂肪食で実施した。



Fasted glycemia was higher in chronic LPS-infused compared with saline-infused mice (Fig. 2B).
慢性的にLPSを注入したマウスでは、生理的食塩水を注入したマウスと比較して空腹時血糖が高かった(Fig. 2B)。

※saline: 0.9wt/vol % 生理食塩水

Similarly, 15 min following oral glucose challenge, blood glucose concentration was higher in LPS- than in saline-treated mice (Fig. 2B).
同様に、経口グルコース投与15分後の血液中のグルコース濃度は、生理的食塩水を投与したマウスよりもLPSを投与したマウスにおいて高かった (Fig. 2B)。

Similar data were obtained in 4-week high-fat diet-fed mice for the fasted and 15-min time points (Fig. 2B).
同様のデータは、4週間の高脂肪食マウスにおいて、空腹時と15分時点の血糖値で得られた (Fig. 2B)。

However, the blood glucose concentration remained higher in the high-fat diet-fed mice compared with control and LPS-infused mice.
しかし、高脂肪食を与えたマウスでは、コントロール食およびLPS注入マウスと比べて血中グルコース濃度はずっと高いままであった。

The area under curves were higher in the LPS and high-fat diet-fed mice when compared with control mice (Fig. 2B inset).
グラフの曲線下面積は、コントロール食マウスと比較してLPS注入マウスと高脂肪食マウスではより高かった (Fig. 2B 差し込み図)。

※AUC (Fig. 2B inset): area under th curve。(薬物血中濃度時間) 曲線下面積

Furthermore, fasted insulinemia was higher in LPS- and high-fat-treated mice than in control mice.
さらに、空腹時インスリン濃度は、コントロール食マウスよりもLPS注入マウスと高脂肪食マウスで高かった。

However, glucose-induced insulin secretion was normal in the chronic LPS-infused animals and was lower than control mice in high-fat diet-fed mice (Fig. 2C).
しかし、グルコースによって引き起こされるインスリン分泌は、慢性的にLPSを注入したマウスでも正常であったが、高脂肪食マウスではコントロール食マウスより低かった (Fig. 2C)。

※Fig. 2C: 高脂肪食マウスでは、インスリン分泌が空腹時でも高く、グルコース投与でもそのまま変化がない

Increased fasted plasma glucose and insulin levels were associated with liver but not with whole-body insulin resistance in chronic LPS-infused, whereas high-fat diet-fed mice were characterized with whole-body, but not liver, insulin resistance (Fig. 2D).
空腹時の血漿グルコースとインスリン濃度の増加について、慢性的にLPSを注入したマウスでは肝臓のインスリン抵抗性と関連していたが、全身のインスリン抵抗性とは関連していなかった。
一方、高脂肪食マウスでは全身のインスリン抵抗性が特徴的であり、肝臓のインスリン抵抗性はそうではなかった (Fig. 2D)。

※Fig. 2D: "Hepatic glucose production (肝臓のグルコース産生)", "Whole body glucose turnover (全身のグルコース代謝回転)"

In addition, the 4-week LPS infusion increased body weight to the same extent as a 4-week high-fat diet regimen (Fig. 2E).
加えて、4週間のLPS注入は、4週間の高脂肪食と同程度に体重を増加させた (Fig. 2E)。

The visceral and subcutaneous adipose depots were similarly increased (Fig. 2F).
内臓と、皮下の脂肪蓄積は、同じように増加した (Fig. 2F)。

This increase was more pronounced in the high-fat diet-fed mice.
この増加は、高脂肪食のマウスの方が際立っていた。

Liver weight was higher in the LPS-infused than in control and high-fat diet-fed mice (Fig. 2G).
肝臓の重さは、コントロール食マウスと高脂肪食マウスよりも、LPS注入マウスで高かった (Fig. 2G)。

Liver triglyceride content was increased in both LPS-infused and high-fat diet-fed mice when compared with control mice, whereas significance was reached in the high-fat diet-fed group only (Fig. 2H).
肝臓のトリグリセリド量は、コントロール食マウスと比較してLPS注入マウスと高脂肪食マウスの両方で増加した。
しかし、有意差に達したのは高脂肪食グループのみあった (Fig. 2H)。

Energy intakes were quantified and found to be increased in the high-fat diet-fed group only when compared with control mice (Fig. 2I).
エネルギー摂取量を定量化したところ、コントロール食マウスと比べた場合にのみ、高脂肪食グループでエネルギー摂取量が増加したことが判明した (Fig. 2I)。



Metabolic endotoxemia triggers the expression of inflammatory factors similarly to high-fat diet: a CD14-dependent mechanism.
代謝性エンドトキシン血症は、高脂肪食と同じように炎症性因子の発現を引き起こす: CD14依存的メカニズム

We determined the expression pattern of the main inflammatory factors involved in metabolic diseases, after 2 and 4 weeks of a high-fat diet or subcutaneous chronic LPS infusion.
我々は2週間か4週間、マウスに高脂肪食を与えるか、または皮下へ慢性的にLPSを注入した。
その後、代謝性疾患に関与する主要な炎症性因子がどのように発現しているかを確かめた。

The mRNA concentrations of TNF-α, IL-1, IL-6, and plasminogen activator inhibitor (PAI)-1 were generally increased in various combinations in the liver, as well as in the visceral and subcutaneous depots, and in muscle of high-fat diet-fed and LPS-infused mice (Fig. 3).
肝臓・内臓・皮下脂肪・筋肉において、高脂肪食マウスとLPS注入マウスのどちらと組み合わせても、TNF-α、IL-1、IL-6、プラスミノゲン活性化因子阻害因子(PAI)-1のmRNA濃度は全体的に増加していた (Fig. 3)。

※PAI-1: プラスミノゲン活性化因子阻害因子1。PA(プラスミノゲン活性化因子)を阻害する因子で、血管壁、肝臓、脂肪細胞で作られているが、LPSにより発現が誘導される。PAI-1の濃度が高いと血栓が溶解されにくくなり、逆に不足すると出血しやすい

Interestingly, liver cytokines were increased as early as 2 weeks after commencement of the diet (Fig. 3A), which could also be related to the early augmentation of plasma LPS concentration (3.4 ± 0.3 EU/ml, compared with Fig. 2A).
興味深いことに、肝臓のサイトカインは食事を与え始めてわずか2週間で増加した (Fig. 3A) が、それは血漿LPS濃度の早期の増加と関連していた (3.4 ± 0.3 EU/ml, Fig. 2Aと比較)。

From these data, we can conclude that LPS mimics, to some extent, high-fat diet-induced inflammation and could be responsible for impaired metabolism.
これらのデータから、LPSによる炎症は (ある程度までは) 高脂肪食により引き起こされる炎症に類似しており、LPSが代謝障害の原因になり得ると我々は結論する。
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by travelair4000ext | 2013-03-20 02:02 | 翻訳  

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