代謝性エンドトキシン血症07

http://diabetes.diabetesjournals.org/content/56/7/1761.long#sec-18

DISCUSSION
考察1




We report here for the first time that high-fat feeding augments plasma LPS at a concentration sufficient to increase body weight, fasted glycemia, and inflammation.
我々はここに、高脂肪食は血漿LPSを上昇させることを初めて報告する。
この上昇は、体重、空腹時血糖、炎症を増加させるのに十分な濃度である。

LPS infusion in normal diet-fed mice causes a metabolic response similar, to some extent, to high-fat feeding.
普通の食事を与えているマウスへLPSを注入すると、高脂肪食を与えたマウスと (ある程度までは) 類似した代謝性の応答を引き起こす。

LPS receptor-deleted mice (i.e., CD14 mutants) are hypersensitive to insulin, and the occurrence of insulin resistance, obesity, and diabetes is delayed in response to high-fat feeding.
LPSの受容体を削除したマウス (すなわちCD14変異マウス) はインスリンへの感受性が高く、高脂肪食を与えても、インスリン抵抗性、肥満、糖尿病の発症が遅延する。

Hence, we conclude that the LPS/CD14 system sets the threshold at which high-fat diet-induced metabolic disease occurs.
従って、高脂肪食が引き起こす代謝性疾患は、LPS/CD14系により閾値が調節されていると我々は結論する。

※threshold: 閾値、限界値。興奮や反応を起こさせるのに必要な最小の値






Central to metabolic diseases is insulin resistance associated with a low-grade inflammatory status.
代謝性疾患の中心は、低水準の炎症状態に関連したインスリン抵抗性である。

In our quest to determine a triggering factor of the early development of metabolic disease, we looked for a molecule involved early in the cascade of inflammation and identified LPS as a good candidate.
代謝性疾患の早期発症を引き起こす要因を決定する研究の中で、我々は炎症カスケードの早期に関連する分子を探し、その申し分のない候補としてLPSを同定した。

Furthermore, LPS is a strong stimulatory of the release of several cytokines that are key inducers of insulin resistance.
さらに、LPSはいくつかのサイトカインの放出を強く刺激する。
それらはインスリン抵抗性を引き起こす重要な誘発因子である。



The concept of dietary excess is essentially linked to high-fat feeding-induced inflammation (24).
食事性過剰 (食事による栄養過剰とそれに伴う疾患) という概念は、本質的に、高脂肪食による炎症と関連している。

※the concept of dietary excess: 24では、「食欲不振 (anorexia)や神経的過食症 (bulimia nervosa)のような摂食障害 (eating disorders)では、炎症性サイトカイン (IL-1, IL-6, TNF-α)の異常が見られ、再栄養 (renutrition: 栄養の見直し / 栄養の補充)により正常値に回復した」とある

As we identified here, LPS as a putative factor for the triggering of metabolic diseases.
なぜそう言えるかというと、我々がここにLPSを代謝性疾患を引き起こす推定的要因として同定したからである。

We needed to challenge our hypothesis within a pathological context.
我々は病理学的な前後関係の範囲内で、仮説を試す必要があった。

※pathologic: 病理学。病気の本質、原因、および病的過程での構造や機能の変化を扱う

We fed mice a high-fat diet for a short period of 2-4 weeks and showed that high-fat diet increases the circulating concentration of plasma LPS.
我々はマウスに2週間から4週間という短期間だけ高脂肪食を与え、高脂肪食により血漿中を循環するLPSの濃度が上昇することを示した。

Hence, we defined this increase in plasma LPS concentration induced by high-fat feeding as metabolic endotoxemia.
従って、我々は、このような高脂肪食により引き起こされる血漿LPS濃度の上昇を「代謝性エンドトキシン血症」と定義した。

It is noteworthy that the endotoxemia reached was 10-50 times lower than that obtained during septic shock (22,25).
この代謝性エンドトキシン血症では、敗血症ショックでのエンドトキシン血症より10倍から50倍は値が低かったことは重要である。

The mechanisms allowing enteric LPS absorption are unclear but could be related to an increased filtration of plasma LPS into lymph with fat absorption (26).
腸のLPSが吸収されるメカニズムは不明だが、脂肪吸収に伴ってリンパ液への血漿LPS浸潤が増加することと関連している可能性がある。

Endogenous LPS is continually produced within the gut by the death of Gram-negative bacteria (27) and is absorbed into intestinal capillaries (28,29) to be transported by lipoproteins (14,15).
内因性のLPSは腸内でグラム陰性菌が死ぬことにより継続的に産生され、腸の毛細血管に吸収されてリポタンパク質により運ばれる。

Therefore, we assessed whether a high-fat diet changed intestinal microbiota and showed that among the dominant members of the intestine the Gram-negative Bacteroides-related bacteria MIB were significantly reduced in the high-fat diet-fed animals compared with control animals.
ゆえに、我々は高脂肪食が腸の微生物を変化させるかどうかを検討した。
そして、コントロール食のマウスと比べて高脂肪食を与えたマウスでは、腸のグラム陰性菌であるバクテロイデス関連細菌の主要な構成種の中でもMIB (マウス腸細菌) が著しく減少していたことを示した。

However, numbers of the dominant Gram-positive group, the Eu. rectale-Cl. coccoides group, were also reduced, as were numbers of bifidobacteria, a group of bacteria that have been shown to reduce intestinal endotoxin (LPS) levels in mice and improve mucosal barrier function (30,31).
しかし、主要なグラム陽性菌の「ユウバクテリウム属レクターレ-クロストリジウム属コッコイデス」グループも減少しており、ビフィドバクテリウム属の数も同様であった。
ビフィドバクテリウム属の細菌グループはマウスの腸のエンドトキシン (LPS) 濃度を減少させ、粘膜のバリア機能を改善することが示されている。

※LPS (LipoPolySaccharide): リポ多糖。グラム陰性菌の細胞壁外膜を構成するリポ(脂質)多糖。グラム陰性細菌が死ぬと内部から放出されるため、内 (endo) 毒素 (toxin) という



Supporting our conclusion, apart from further evidence from the literature, was the result that an acute ingestion of LPS, diluted in oil, reproduced high-fat diet-increased plasma LPS concentration.
文献からこれ以上さらにエビデンスを挙げなくても、我々の結論は実験の結果により支持された。
オイルで希釈したLPSを急激に (胃管栄養で) 摂取させると、高脂肪食による血漿LPS濃度の上昇が再現されるという結果である。

Furthermore, oil by itself can acutely increase endotoxemia.
さらに、オイルはそれだけで、血中エンドトキシンを急激に増加させることができる。

We could therefore suggest that plasma LPS levels depends on feeding status and are physiologically regulated nutrients.
ゆえに、血漿LPS濃度は食事の状態に依存し、そしてそれらは生理的に調節される栄養素であることが示唆される。

We challenged this hypothesis in mice assessing endotoxemia throughout the day and showed that plasma LPS concentration increases progressively over the feeding period (night in the mouse).
我々はこの仮説にマウスで挑戦して、一日中、エンドトキシン血症を検討した。
その結果、通常の食事の間 (マウスでは夜中)は血漿LPS濃度が徐々に増加することを示した。

As the daily endotoxemia cycle was totally disrupted during high-fat feeding, our data showed that the fat content in food is an important regulator of plasma LPS concentration.
そのような血中エンドトキシンの一日の周期は、高脂肪食を与えている間は完全に破綻した。
この我々の研究データから、食事中の脂肪の含有量は血漿LPS濃度の重要な調節因子であることが示唆された。

In light of the changes observed in the microbiota of high-fat diet-fed mice, one could suggest that an increased continuous intestinal absorption of LPS could maintain steady and elevated the endotoxemia.
高脂肪食を与えたマウスの腸で観察された微生物の変化に照らして考えると、腸によるLPSの吸収はずっと増加したままであり、その継続的なLPS吸収により血液中のエンドトキシンが安定して高い状態を維持していることが示された。

Such a conclusion is also supported by our epidemiological study in humans in which healthy patients feeding on a fat-enriched diet were characterized by a higher fasting endotoxemia (data not shown).
この結論は、我々がヒトで行った疫学研究によっても支持される。
その研究では、脂肪の豊富な食事を常食にしている健康な被験者は、空腹時の血中エンドトキシン量がより高いという特徴があった (データ未公開)。






To assess whether a two- to three-times-increased daily endotoxemia could be considered as a physiological regulator, glucose metabolism was assessed in mice in which we continuously infused a very low rate of LPS.
毎日2倍から3倍に増加した血中エンドトキシンが生理的な調節因子として考慮され得るかどうかを検討するため、我々はマウスにかなり低い度合いでLPSを持続注入して、グルコース代謝を評価した。

We found that the body and adipose depot weights and fasted glycemia were increased to the same extent as during high-fat feeding.
その結果、体重と脂肪組織の重さ、空腹時血糖値が、高脂肪食を与えたときと同程度まで上昇することが判明した。

Furthermore, the chronic LPS infusion induced liver insulin resistance and was associated with fasted hyperinsulinemia.
さらに、慢性的なLPS注入は肝臓のインスリン抵抗性を引き起こし、空腹時の高インスリン血症とも関連していた。

As whole-body insulin resistance was not induced by the LPS infusion, our data showed the liver as a first target of LPS-induced insulin resistance.
全身のインスリン抵抗性はLPS注入では起きなかったので、LPSによって引き起こされるインスリン抵抗性の最初の標的は肝臓であることが示された。



The role of LPS as a regulator of energy metabolism has been proposed previously (32,33).
エネルギー代謝を調節する因子としてのLPSの役割が、以前に提案されている。

In most of the studies that described the anorectic and metabolic effects of LPS, endotoxemia was very elevated or given as single shot and witnessed a state of acute phase infection.
食欲不振と代謝にLPSが与える影響を説明したほとんどの研究では、血中のLPS量は著しく高まっていたか、もしくは一回限りとしてであり、感染の急性期の状態が観察された。

Here, we showed that the chronic infusion of a very low rate of LPS increased body weight.この点で我々は、非常に低い割合でLPSを慢性的に注入すると体重が増加することを示した。

However, this increase was not due to an excessive energy intake.
しかし、この増加はエネルギーの過剰摂取が原因ではなかった。






We then studied the CD14 mutant mice, in which the expression of the protein is suppressed by a point mutation (34).
我々は次にCD14変異マウスを研究した。
そのマウスではタンパク質の発現がDNAの点突然変異により抑制されている。

※point mutation: 点変異、点突然変異。DNAの塩基の一つだけが変化することで、アミノ酸が変化したり (ミスセンス突然変異)、翻訳が途中で停止する (ナンセンス突然変異)

CD14 is a key molecule in innate immunity (35).
CD14は、自然免疫において鍵となる分子である。

It is a multifunctional receptor phosphatidylinositol phosphate-anchored glycocoprotein of 55 kDa constitutively expressed in considerable amounts on the surface (mCD14) of mature monocytes, macrophages, and neutrophils (36,37).
CD14は多機能な受容体である。
ホスファチジルイノシトールリン酸にアンカー (固定) した5万5千ダルトンの糖タンパク質であり、成熟した単球・マクロファージ・好中球の表面で、構成的に (常に) かなりの量で発現している (膜CD14)。

※Da (dalton): ダルトン。炭素原子の同位体である「炭素12」の質量を12で割った量で、分子や原子の質量の単位として使われる

※mCD14 (membraneCD14): 膜CD14

phosphatidylinositol phosphate: ホスファチジルイノシトールリン酸。ホスファチジルイノシトールのヒドロキシル基にリン酸基がエステル結合したもの

The binding of LPS to the complex of mCD14 and TLR4 at the surface of the innate immune cells (15) triggers the secretion of proinflammatory cytokines (16), consequently affecting insulin action.
自然免疫細胞の表面で膜CD14とTLR4の複合体へLPSが結合すると、炎症性サイトカインの分泌が引き起こされ、結果としてインスリン反応に影響する。

Mice depleted of the CD14 gene lack the innate immune response to bacterial LPS, and CD14-deficient macrophages do not secrete proinflammatory cytokines when stimulated with LPS (38).
そのCD14の遺伝子が枯渇したマウスは細菌のLPSに対する自然免疫の応答を欠いており、CD14を欠損したマクロファージはLPSで刺激しても炎症性サイトカインを分泌しない。

We have shown here that CD14 mutant mice fed a normal diet were hypersensitive to insulin.我々は今回の研究で、通常の食事を与えたCD14変異マウスがインスリンへの感受性が高いことを示してきた。

Therefore, CD14 could clearly be an early modulator of insulin sensitivity and, indeed, when challenged by a high-fat diet for 1 month the insulin-hypersensitive CD14 mutant mice did not become insulin resistant, glucose intolerant, or diabetic.
ゆえに、CD14は早期からインスリン感受性を調節する因子であり得ることは明らかである。
実際、インスリンに高感受性のCD14変異マウスに高脂肪食で1ヶ月間の負荷を与えても、インスリン抵抗性やグルコース不耐性、糖尿病は起きなかった。

However, after long-term feeding (24 weeks), the CD14 mutant mice did become insulin resistant and gained weight.
しかし、長期間 (24週間) 与えた後では、CD14変異マウスはインスリン抵抗性になり、体重が増えてしまった。



Furthermore, hepatic steatosis, as reflected by the triglyceride content, was totally prevented in CD14 mutants during long-term high-fat feeding.
さらに、肝臓の脂肪症 (脂肪肝) はトリグリセリド量を反映したものだが、CD14変異マウスでは長期間の高脂肪食の間でも完全に阻止された。

Hepatic steatosis is an early event because only 4 weeks of high-fat feeding were sufficient to increase the triglyceride content of wild-type mice.
脂肪肝は早期のイベントである。
なぜなら、わずか4週間の高脂肪食でも、野生型マウスのトリグリセリド量を増加させるのに十分だったからである。

※event: イベント。病気などの出来事

This could be mimicked by a 4-week LPS infusion.
この脂肪肝は、4週間のLPS注入により模倣することができた。

Again, hepatic steatosis was totally blunted in CD14 mutant fed a high-fat diet or infused with LPS.
CD14変異マウスに高脂肪食を与えるかLPSを注入しても、再び、脂肪肝は完全に鈍化した。

We could conclude that the LPS-CD14 system sets a threshold at which metabolic diseases occur.
我々の結論は、LPS-CD14系は代謝性疾患が起きる閾値を設定するということだった。

Moreover, and relevant to our findings, epidemiological data from the literature showed statistical relationships between CD14 (39,40) inflammation, obesity, and insulin resistance in humans.
さらに、そして我々の研究成果に関連して、文献からの疫学的データはヒトにおいても、CD14と炎症・肥満・インスリン抵抗性の間にある統計的な関係を示した。

39: Activation of peripheral blood CD14+ monocytes occurs in diabetes. (末梢血CD14+単球は、糖尿病で活性化している)

40: CD14 monocyte receptor, involved in the inflammaroty cascade, and insulin sensitivity. (単球の受容体CD14は、炎症性カスケードとインスリン抵抗性に関与している)
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by travelair4000ext | 2013-03-21 10:01 | 翻訳  

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