代謝性エンドトキシン血症08

http://diabetes.diabetesjournals.org/content/56/7/1761.long#sec-18

DISCUSSION
考察2




LPS-treated mice developed inflammation, as the expression of genes coding for cytokines, IL-6, TNF-α, IL-1, and PAI-1 were increased in adipose depots, liver, and muscle.
LPSを投与したマウスは炎症を起こしたが、サイトカインであるIL-6、TNF-α、IL-1、PAI-1をコードする遺伝子の発現は脂肪組織、肝臓、筋肉で増加していた。

Importantly, these features occurred similarly in high-fat diet-fed mice.
重要なのは、これらの特徴は高脂肪食を与えたマウスでも同じように起きたということである。

Interestingly, liver cytokines were increased as early as after 2 weeks of high-fat feeding, suggesting that the liver was most likely the first organ affected by LPS treatment.
興味深いことに、肝臓のサイトカインは高脂肪食を与えて早くも2週間後には増加した。
このことから、肝臓はおそらくLPS投与により最初に影響を受ける臓器であることが示唆された。



Evidence from the literature supports our hypothesis.
文献からのエビデンスも我々の仮説を支持している。

It has been shown that LPS is a strong inducer of nonalcoholic hepatic steatosis (41), another feature related to metabolic diseases.
LPSは非アルコール性脂肪肝の強力な誘導因子であることが示されており、代謝性疾患に関連したもうひとつの特徴である。

※hepatic steatosis: hepatic (肝臓の) steatosis (脂肪症)。nonalcoholic steatohepatitis (NASH) 「非アルコール性脂肪性肝炎」

In addition, genetically obese fa/fa rats and ob/ob mice quickly develop steatohepatitis after exposure to low doses of LPS (41).
加えて、遺伝的に肥満のfa/faラットとob/obマウスは、少量のLPSに曝露すると速やかに脂肪肝炎を発症する。

This is in agreement with a two- to four-times-increased endotoxemia characterizing db/db and ob/ob mice due to an increased intestinal permeability (42).
db/dbマウスとob/obマウスでは腸の透過性の上昇により血中エンドトキシン (LPS) が2倍から4倍に増加するが、そのような特徴と、LPSにより脂肪肝が発症しやすいことは一致している。

※fa/fa rat (fatty: 脂肪): Zucker (ツッカー) ラット。レプチン受容体の遺伝子の点突然変異により、構造に異常が起きてレプチンのシグナル伝達が障害されているラット

※db/db mouse (diabetes: 糖尿病): db/dbマウス。レプチン受容体の遺伝子の点突然変異によりストップコドンが余計に加わり、シグナル伝達が障害されているマウス

※ob/ob mouse (obese: 肥満): ob/obマウス。レプチンの遺伝子の点突然変異により、レプチンを欠損しているマウス

Furthermore, polymyxin B treatment, which specifically eliminates Gram-negative bacterias and further quenches LPS, diminishes hepatic steatosis (43).
さらにまた、グラム陰性菌を特に殺してさらにLPSを抑制するポリミキシンBの処置は、脂肪肝を抑制した。

※polymyxin : ポリミキシン。抗生物質とアミノ酸や脂肪酸などを混合したもの。グラム陰性菌に有効

Our data demonstrate that in absence of CD14, a high-fat diet could not induce inflammation as reflected by the total blunting of cytokine expression augmentation in the liver and adipose depot.
今回の研究から、CD14が欠損している状態では、高脂肪食が炎症を引き起こさないことが明らかになった。
これは肝臓と脂肪組織においてサイトカイン発現の増加が完全に鈍化したことを反映している。



Similarly, we recently reported that TLR4 mutant mice are protected against adipose tissue insulin resistance (44).
同様に、TLR4変異マウスは脂肪組織のインスリン抵抗性から保護されることを我々は最近報告した。

Our finding is complementary to recent data that showed that free fatty acids can bind TLR4 to activate cells from the innate immune system (6) leading to the secretion of cytokines.
最近の研究で、遊離脂肪酸はTLR4に結合して自然免疫系からの細胞を活性化することが可能であり、サイトカインの分泌につながることが示された。
我々の発見はそれを補足するものである。

This was totally blunted in TLR4 mutant mice.
この活性化は、TLR4変異マウスでは完全に鈍化した。

Therefore, our data suggest that TLR4 requires CD14, as a rate-limiting step, to mediate lipid-induced cytokine secretion because in the absence of CD14 high-fat diet could not induce inflammation in vivo; therefore, TLR4 is not sufficient.
ゆえに、我々の研究が示唆しているのは、TLR4にはCD14が必要であるということだ。
CD14は律速段階であり、脂質により引き起こされるサイトカイン分泌をCD14は仲介する。
なぜなら、CD14を欠損したマウスに高脂肪食を与えても炎症を引き起こすことはできなかったからである。
ゆえに、TLR4は'不十分'である。

※rate-limiting step: 律速段階。続けて起きる酵素の反応系においては、最も遅い段階 (step) において全体の速度 (rate) が制限 (limit) される。この遅い段階を「反応系の律速段階」という

Another difference between the TLR4 and CD14 mutant mice is that the former became obese and hyperphagic, whereas CD14 mice delay the occurrence of obesity and showed no change in feeding behavior.
TLR4変異マウスと、CD14変異マウスには、もう一つの違いがある。
前者は肥満と過食になったが、一方CD14マウスは肥満になるのが遅れ、摂食行動の変化を示さなかった。






Furthermore, whereas macrophage infiltration was increased in adipose tissue of wild-type mice fed a high-fat diet and in mice infused with LPS, this effect was totally blunted in absence of CD14.
さらに、高脂肪食を投与およびLPSを注入した野生型マウスの脂肪組織ではマクロファージ (F4/80陽性細胞) の浸潤が増加したが、この影響はCD14が欠損していると完全に鈍化した。

The mechanism involved in the recruitment of macrophages in the adipose depot seems to be different from the LPS coreceptor TLR4, as the corresponding mutant mice were still characterized by a high adipose tissue macrophage infiltration in response to high-fat diet (7,45).
マクロファージの脂肪組織への動員に関与するメカニズムは、LPSの共受容体であるTLR4とは異なるようである。
なぜなら、対応する変異マウス (TLR4変異マウス) にはまだ、高脂肪食に応答して脂肪組織へマクロファージが高度に浸潤するという特徴が残っているからだ。

Conversely, TLR4 overexpression led to some extent of adipose insulin resistance (8).
逆に、TLR4の過剰発現は、ある程度、脂肪細胞によるインスリン抵抗性につながった。

An original observation from our present work was that LPS increased the number of subcutaneous adipocytes of a smaller size.
今回の研究で新しく観察されたのは、LPSが皮下の脂肪細胞で、より小さいサイズの細胞数を増加させたことである。

This is opposite to what observed in high-fat diet-fed mice.
これは高脂肪食を与えたマウスで観察されたのとは逆である。

Again, CD14 mutant mice resist, to some extent, the changes in adipocyte size and number in response to high fat and LPS.
さらにまた、CD14変異マウスに高脂肪食とLPSを投与しても、ある程度までは抵抗して、脂肪細胞のサイズと数は変化しない。






The origin of metabolic diseases due to high-fat-induced metabolic endotoxemia in unclear but could be related to the microbiota present in the digestive tract.
高脂肪食は代謝性エンドトキシン血症を誘発し、代謝性疾患を引き起こす。
その原因は明らかではないが、消化管に存在する微生物が関連している可能性がある。

Recently, an original observation reported that young adult mice have 40% more total body fat than their germ-free counterpart fed the same diet (10,46).
若い成熟マウスは対照となる同じ食餌を与えた無菌マウスよりも、総体脂肪が40パーセント多いという斬新な観察が最近報告された。

※young adult mouse: マウスが性的に成熟するのは6~8週齢なので、それ以降すぐ

Similarly, lean axenic mice colonized with microbiota from ob/ob mice increased body weight.
同様に、ob/obレプチン欠損マウスから痩せている無菌マウスに微生物を移植すると、体重が増加した。

The authors suggested that gut microbiota from obese mice allows energy to be salvaged from otherwise-indigestible dietary polysaccharides.
論文の著者たちは、肥満マウスから移した腸の微生物がいなくては消化できない、食餌中の多糖からエネルギーを回収したのだろうと提唱した。

This hypothesis was further demonstrated by the fact that colonization increases glucose uptake in the host intestine and produces substantial elevations in serum glucose and insulin, both factors being lipogenic.
この仮説はさらに、移植により宿主の腸においてグルコース摂取量増加したこと、そして血清中のグルコースとインスリン (どちらも脂質生合成の要素である) がかなり上昇したという事実により実証された。

However, this hypothesis of microbiota-induced lipogenesis could not explain either the inflammatory dimension of the mechanism linking dietary excess to obesity/diabetes or the differential effect on body weight of a high-fat diet versus a regular diet.
しかし、微生物が脂質生合成を引き起こすというこの仮説は「なぜ食べ過ぎは炎症的メカニズムにより肥満や糖尿病につながるのか」「なぜ高脂肪食は体重に与える影響が通常食とは異なるのか」という問題のどちらも説明できなかった。

However, axenic mice fed a high-fat obesitogenic diet did not gain weight, suggesting that, indeed, a bacterially related factor is responsible for high-fat diet-induced obesity (11).
対照的に、無菌マウスに高脂肪で肥満になりやすい食餌を与えても、体重は増えなかった。
このことが示唆するのは、確かに、細菌が関連する要因が、高脂肪食による肥満を説明するということである。

We suggest that LPS would be such a permissive factor that, upon binding to CD14, could lead to obesity.
我々が提唱するのは、LPSはそれらの条件を許容する因子であり、LPSがCD14に結合すると肥満につながる可能性があるということだ。

Therefore, lipids alone are not sufficient to promote obesity.
ゆえに、脂質だけでは肥満を促進するには不十分である。



Another recent report (12) showed that antibiotic treatment protected against the occurrence of autoimmune diabetes.
別の最近の報告では、抗生物質の治療が自己免疫性の1型糖尿病の発生を抑制したことが示された。

The authors suggest that the gut microbiota generates inflammation and makes the rats prone to becoming diabetic.
著者らは腸の微生物が炎症の原因であり、ラットを糖尿病になりやすくしていると提案している。

Hence, our data strongly support that metabolic endotoxemia would mediate the well-characterized low-tone inflammatory status of the metabolic disease.
したがって、我々の研究データは、代謝性エンドトキシン血症が介在して代謝性疾患を引き起こしていることを強く支持する。
低度の炎症状態が代謝性疾患の特徴だからである。

We suggest that LPS would be a newly identified inflammatory factor from microbiota, which upon binding to CD14 serves as vector for the triggering of obesity/insulin resistance induced by high-fat feeding.
LPSは微生物に由来する炎症因子であることを我々は提唱する。
LPSはCD14に結合することによって、高脂肪食により引き起こされる肥満とインスリン抵抗性の引き金をひくための媒介者として働く。

Along the same line of investigation, we previously reported that reducing the Gram-negative bacterial content of the digestive track by the mean of dietary fibers was also associated with reduced body weight (17,47).
同じ方面の研究過程で、食物性繊維により消化管で減少したグラム陰性菌の量も体重の減少に関連することを我々は以前報告した。






In conclusion, we demonstrate first that metabolic concentrations of plasma LPS are modulated by fat food content.
結論。
食物中の脂肪が代謝性の血漿LPS濃度を調節することを、我々は初めて実証する。

Second, we found that metabolic concentrations of plasma LPS are a sufficient molecular mechanism for triggering the high-fat diet-induced metabolic diseases obesity/diabetes.
次に、代謝性の血漿LPS濃度は、高脂肪食が引き起こす代謝性疾患である肥満と糖尿病の原因を説明するのに十分な分子メカニズムであることを我々は発見した。

Finally, the LPS receptor CD14, by controlling insulin sensitivity, sets the threshold at which metabolic diseases occur.
最後に、そのLPSの受容体であるCD14は、インスリン感受性の制御により代謝性疾患が起きる閾値を設定する。
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by travelair4000ext | 2013-03-26 00:44 | 翻訳  

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