乳製品と糖尿病03

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PRIMACY OF LEUCINE FOR ACTIVATION OF TORC1
TORC1活性化にとってのロイシンの優位性





Leucine, isoleucine and valine are essential branched-chain amino acids (BCAAs) important for the regulation of growth, protein biosynthesis and metabolism[22].
アミノ酸のロイシン、イソロイシン、そしてバリンは必要不可欠な分岐鎖アミノ酸 (BCAA) であり、成長やタンパク質の生合成、代謝の調節にとって重要である。

Signaling through the nutrient-sensitive kinase mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) is activated by amino acids, with the BCAA leucine playing a major role[23,24].
栄養状態に反応するキナーゼである「哺乳類ラパマイシン標的タンパク質複合体1 (mTORC1)」のシグナル伝達はアミノ酸によって活性化され、BCAAのロイシンが中心的な役割を果たしている。

Since mTORC1 signaling positively regulates protein synthesis and ribosome biogenesis, both of which require amino acids, it makes physiological sense that mTORC1 signaling is regulated by amino acid availability.
mTORC1シグナルは、タンパク質の合成とリボソームの生合成を促進する方向へ調節する。
そのどちらもアミノ酸を必要とするため、mTORC1シグナルがアミノ酸の利用可能性によって制御されることは生理学的に道理にかなっている。

Withdrawal of leucine has been shown to be nearly as effective in down-regulation of mTORC1 signaling as withdrawal of all amino acids[24].
mTORC1シグナル伝達を弱める際、ロイシンの除去は全てのアミノ酸を除去するのとほとんど同じくらい効果的であることが示されている。

Moreover, the preeminent effect of leucine withdrawal has been consistently observed in a variety of cell types, thus underlining the primacy of leucine in amino acid-mediated mTORC1 regulation[25].
さらに、ロイシン除去の卓越した効果は様々なタイプの細胞で一貫して観察されている。
ゆえに、アミノ酸によるmTORC1調節においてロイシンの優位性は明らかである。

Intriguingly, rat plasma levels of leucine were linearly related to the intake of gram protein diet regardless of the dietary source[26].
興味深いことに、ラットの血漿ロイシン濃度は摂取したタンパク質の重さと一直線に相関した (その供給源がどんな食べ物かは関係なかった)。

In humans, highest postprandial leucine concentrations have been measured after a whey protein meal, followed by a milk meal and a cheese meal, respectively[27].
ヒトにおいては食後のロイシン濃度が最も高いのはホエイタンパク質を摂取した後であり、その次に牛乳とチーズがそれぞれ続いた。

The strongest correlation between postprandial insulin responses and early increments in plasma amino acids was demonstrated for leucine, valine, lysine and isoleucine.
食後のインスリンによる応答と、血漿で早く増加するアミノ酸との間には、最も強い相関があることが明らかになった。
ロイシン、バリン、リジン、それとイソロイシンである。

※for: ~に関して

In comparison to other amino acids, leucine exhibited the highest insulinogenic index[27].他のアミノ酸との比較において、ロイシンは最も高いインスリン分泌指数(II)を示した。

※insulinogenic index (II): インスリン分泌指数。インスリン分泌の反応性を表す指標。インスリノゲニック・インデックス

These observations emphasize the crucial role of leucine in mTORC1 regulation, β-cell growth, β-cell proliferation and insulin secretion.
これらの観察から、mTORC1制御、β細胞の成長と増殖、インスリン分泌において、ロイシンが極めて重要な役割を果たしていることが強調される。






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TORC1: CONVERGENCE POINT OF NUTRIENT SIGNALING
TORC1: 栄養シグナルの収束点

※converge: 集中する、収束する。diverge 「分岐する」

Recent discoveries in the field of molecular biology have established the key role of the nutrient-sensitive kinase mTORC1 in the regulation of multiple central cell functions, including gene transcription, translation, ribosome biogenesis, protein synthesis, cell growth, cell proliferation, lipid synthesis and suppression of autophagy[28-33].
分子生物学の分野での最近の発見により、栄養に反応するキナーゼであるmTORC1の重要な役割が確認されている。
mTORC1は細胞の多種多様な中心的機能を調節し、それは例えば、遺伝子の転写と翻訳、リボソームの生合成、タンパク質の合成、細胞の成長と増殖、脂質の合成、オートファジーの抑制などである。

mTORC1 has been identified as the convergence point of nutrient-derived signaling (Figure.4).
mTORC1は栄養によるシグナルの収束点であることが明らかになっている (Figure.4)。

mTOR is a multi-domain protein of approximately 300 kDa exhibiting a protein kinase domain at its C-terminus related to phosphoinositol-3-kinases (PI3K).
mTORは複数のドメインを持つ、分子量約30万ダルトンのタンパク質である。
そのC末端にはタンパク質キナーゼの活性を示すドメインがあり、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ (PI3K) と結合する。

※PI3K: PI(4,5)P2 から PI(3,4,5)P3 の生成を触媒する

In mammalian cells, two functionally different mTOR complexes exist: mTORC1 and mTORC2, respectively.
哺乳類の細胞では、二つの機能的に異なるmTOR複合体 (mTORC1とmTORC2) が存在する。

Among other functional proteins, mTORC1 contains the important partner protein Raptor, which interacts with substrates for mTORC1-mediated phosphorylation.
mTORC1を構成する機能的なタンパク質の中でも、特に重要なパートナーはRaptor (ラプター) である。
Raptorは、mTORC1が介するリン酸化の基質と相互作用する。

※substrate: 基質。PI3Kのような酵素は特定の分子を認識して化学反応を触媒するが、その触媒反応の相手となる物質のことを基質という

mTORC1 controls the G1/S transition and G2/M progression of the cell cycle[30].
mTORC1は細胞周期のG1期からS期の移行と、G2期からM期への進行を制御する。

In contrast to mTORC2, which contains the partner protein Rictor, only mTORC1 plays a special role in sensing cellular nutrients, amino acid- and energy (ATP) levels important for cell growth and proliferation.
パートナーのタンパク質としてRictor (リクター) を含むmTORC2とは対照的に、mTORC1だけが細胞の栄養状態に反応する際に特別な役割を演じる。
アミノ酸の濃度や、エネルギーであるATPの濃度のような栄養状態は、細胞の成長と増殖にとって重要である。

Liver kinase B1 and AMP-activated protein kinase (AMPK) are critical regulators of mTORC1[34].
肝臓キナーゼB1 (LKB1) と AMP活性化プロテインキナーゼ (AMPK) はmTORC1の重要な調節因子である。

※LKB1: AMPKを活性化するセリンスレオニンキナーゼ

Most functions of mTORC1 are inhibited by rapamycin, a triene macrolide antibiotic synthesized by Streptomyces hygroscopicus[28,33].
mTORC1のほとんどの機能はラパマイシンによって阻害される。
ラパマイシンとはトリエン(三つの二重結合)マクロライド系の抗生物質であり、ストレプトマイセス・ハイグロスコピカス菌により合成される。

※macrolide: マクロライド。macrocyclic (大環状、12個以上の原子からなる環式) + lactone (ラクトン) + -ide (化合物、oxideから)

※lactone: ラクトン。1分子中のカルボキシル基と水酸基から生じる環式の分子内エステルの総称

mTORC1 has to be regarded as a key node in cell signaling because it integrates many intra- and extracellular signals, such as growth factors [insulin, insulin-like growth factor 1 (IGF-1)], energy-sensing signals (glucose, the AMP/ATP-ratio regulating AMPK) and, most importantly, the availability of amino acids, especially leucine for mTORC1 activation[25] (Figure4).
mTORC1は細胞シグナルの重要な中心点であると見なされている。
なぜなら、多くの細胞内シグナル・細胞外シグナルを統合するからである。
それは例えば、成長因子 (インスリン、インスリン様成長因子(IGF)-1) )、エネルギーセンサーシグナル (グルコース、AMP/ATP比により調節されるAMPK)、そしてアミノ酸の利用可能性であり、特にロイシンがmTORC1の活性化には重要である (Figure.4)。






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Figure 4

Nutrient-mediated over-stimulation of mTORC1 by leucine-enriched Western diet.
ロイシンが豊富な西洋食による栄養状態が引き起こす、mTORC1の過剰な刺激

Leucine, insulin/insulin-like growth factor 1 (IGF-1) and glucose activate mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1).
ロイシン、インスリンおよびインスリン様成長因子1、グルコース。
これらは哺乳類ラパマイシン標的タンパク質複合体1 (mTORC1) を活性化する。

Activated mTORC1 stimulates β-cell proliferation, increases insulin secretion and p70 S6 kinase 1 (S6K1)-mediated insulin resistance leading to early replicative β-cell senescence and apoptosis thus promoting the development of type 2 diabetes.
活性化されたmTORC1はβ細胞の増殖を刺激し、インスリン分泌を増やす。
そしてp70 S6キナーゼ1 (S6K1) を介してインスリン抵抗性を引き起こし、β細胞は複製を繰り返すことで早く老化していき、アポトーシスに至る。
ゆえに、2型糖尿病の発症を促進する。



AAT: Amino acid transporter;
アミノ酸トランスポーター

IR: Insulin receptor;
インスリン受容体

GLUT: Glucose transporter protein;
グルコーストランスポーター

IRS-1: Insulin receptor substrate 1;
インスリン受容体基質1

PI3K: Phosphoinositol-3 kinase;
ホスホイノシトール-3キナーゼ

Akt: Akt kinase [= protein kinase B (PKB)];
Aktキナーゼ = プロテインキナーゼB (PKB)

TSC1: Tuberous sclerosis complex 1 (hamartin);
結節性硬化症複合体1 (ハマルチン)

TSC2: Tuberous sclerosis complex 2 (tuberin);
結節性硬化症複合体2 (チュベリン)

※tuberous sclerosis: 結節性硬化症。精神遅滞、てんかん、顔面の血管線維腫 (血管内皮および線維芽細胞から成る良性腫瘍) が主な徴候とされるが、肺胞上皮の過形成、心臓や腎臓の腫瘍など、全身に様々な病変が現れる。脳には硬化した結節性病変が生じ、CTでは脳室周囲に石灰化像が見られる。日本人の患者は1万5千人前後

AMPK: Adenosine monophosphate-activated protein kinase;
アデノシン一リン酸活性化タンパク質キナーゼ

EGCG: Epigallocatechin gallate;
エピガロカテキン ガレート

※epi: ~の上、外側。~のエピ異性体

※gallo: 没食子酸 (もっしょくしさん)

※catechin: カテキン。フラバン骨格を持つフラボノイドの一種。エピガロカテキンガレートは茶に含まれるカテキンの一種。つまり、「フラボノイド - カテキン - 茶カテキン - エピガロカテキンガレート」

※gallate (gallic acid): 没食子酸。oak gall (オークのこぶ。没食子) はオークの新芽にタマバチが産卵してできるこぶ (gall) で、こぶには没食子酸が多く含まれる

DIM: 3,3'-diindolylmethane;
ジインドリルメタン

SREBP: Sterol regulatory element-binding ptotein (transcription factor)
ステロール調節エレメント結合タンパク質 (転写因子)

※SREBP-1: AMP依存的に(AMPKを介して)HMG-CoAレダクターゼキナーゼによりリン酸化され、不活性化する。この経路はエネルギーレベル低下時のエネルギー節約に役立つと考えられている
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by travelair4000ext | 2013-04-10 17:54 | 翻訳  

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