乳製品と糖尿病04

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LEUCINE-STIMULATED TORC1 SIGNALING
ロイシンに刺激されるTORC1シグナル




Recent advances in cell biology have elucidated two parallel mechanisms of mTORC1 activation: (1) the upstream activation of the small GTPase Rheb (Ras homolog enriched in brain) by growth factor signals and high glucose levels; and (2) the amino acid-mediated Rag GTPase-dependent translocation of inactive mTORC1 to active Rheb localized at late endosome or lysosome compartments[35-38] (Figure.4).
細胞生物学での最近の進歩により、mTORC1が活性化するメカニズムは二つ並行して存在することが解明されている。
一つ目は、mTORC1上流の低分子量GTPアーゼであるRhebの、成長因子シグナルと高いグルコース濃度による活性化である。
二つ目は、GTPアーゼのRag依存的な、アミノ酸が引き起こす不活性mTORC1のトランスロケーションである。
これにより、mTORC1は後期エンドソームもしくはリソソーム・コンパートメント(区画)に局在化している活性化Rhebへと向かう (Figure.4)。


※small GTPase Rheb: 低分子量GTPアーゼ Rheb (Ras homolog enriched in brain: 脳に豊富なRasホモログ)。
GTPアーゼとはGTPに結合して末端のリン酸基を加水分解する酵素で、GTP結合タンパク質ともいう。
不活性のRasにはGDPが結合しているが、GEFによりGDPがGTPに交換されることで活性化する

※Rag GTP-ase: Rag GTPアーゼ。
Rag GTPアーゼはRagA、RagB、RagC、RagDから成る複合体である。Rag複合体はリソソーム膜に局在し、ロイシンの濃度上昇により活性化してmTORC1をリクルートする

詳しくは、アイ・ラブ・ロイシン (Science Signaling)、リソソーム (脳科学辞典)などを参照

Moreover, it has been shown that mTORC1 activity is regulated by Rab and Arf family small GTPases, which stimulate mTORC1 activation by regulation of intracellular trafficking, particularly in response to amino acids[39].
さらに、mTORC1の活性はRabファミリー・Arfファミリーという低分子量GTPアーゼによって調節されることが示されている。
それら分子は、特にアミノ酸に応答して細胞内の輸送を調節することでmTORC1活性化を刺激する。

※Rab and Arf: どちらもRasスーパーファミリーで、小胞輸送に関与する



Most recently, Raptor has been identified as an interacting partner of the signaling adaptor p62, which is an integral part of the mTORC1 complex and is necessary to mediate amino acid signaling for the activation of S6K1 and 4E-BP1[40].
ごく最近、Raptorはシグナル伝達のアダプターであるp62と相互作用するパートナーとして確認されている。
p62はmTORC1複合体には不可欠の部品であり、アミノ酸からのシグナルをS6K1と4E-BP1の活性化へと仲介するために必要である。

p62 interacts in an amino acid-dependent manner with mTORC1 and Raptor and binds the Rag proteins and favors formation of the active Rag heterodimer that is further stabilized by Raptor.
p62はアミノ酸に依存的な方法でmTORC1およびRaptorと相互作用し、Ragタンパク質と結合する。
そしてp62は活性化Ragヘテロダイマーの形成を促進し、RagヘテロダイマーはRaptorによりさらに安定化する。

Interestingly, p62 co-localizes with Rags at the lysosomal compartment and is required for the interaction of mTORC1 with Rag GTPases in vivo and for translocation of the mTORC1 complex to the lysosome, a crucial step for mTORC1 activation[23,40].
興味深いことに、p62はRagなどと共にリソソーム・コンパートメントに局在する。
p62は、RagGTPアーゼと共にmTORC1の活性化のために生体内で必要とされ、そしてmTORC1複合体がリソソームへとトランスロケーションするためにも必要である。
このトランスロケーションはmTORC1活性化に必須のステップである。

※Rag heterodimer: RagはRagA、RagB、RagC、RagDから成る複合体である。さらに、Rag複合体は、Ragulator複合体(p18、p14、MP1)と結合してリソソーム膜上に局在する






The activity of Rheb is tightly regulated by the tuberous sclerosis proteins TSC1 (hamartin) and TSC2 (tuberin), which form a functional heterodimeric complex.
Rhebの活性は、結節性硬化症タンパク質のTSC1 (ハマルチン)とTSC2 (チュベリン) により厳密に調節されている。
TSC1とTSC2は機能的なヘテロダイマー複合体を形成する。

Intriguingly, loss-of-function mutations of either the TSC1 or TSC2 gene cause the hamartoma syndrome tuberous sclerosis.
不思議なことに、TSC1かTSC2遺伝子のどちらが機能喪失型の変異を起こしても、過誤腫症候群の結節性硬化症を引き起こす。

※hamartoma: 過誤腫 (かごしゅ)。器官が誤って過剰発育して起きる、腫瘍に似た奇形。存在部位は正常だが比率や構成が異常である

TSC1 stabilizes TSC2 that possesses a GTPase-activating protein, which hydrolyses GTP to GDP.
TSC1は、TSC2を安定させる。
TSC2複合体にはGTPアーゼ活性化タンパク質 (GAP) が存在し、GTPをGDPに加水分解する。

The TSC1/TSC2 complex provides this function to Rheb, leading to inactivation of Rheb.
TSC1とTSC2の複合体は、この機能によりRhebを不活化させる。



Insulin and IGF-1 both activate the kinase Akt (protein kinase B) as well as other growth-related kinases such as ERK and RSK phosphorylate TSC2, thereby inhibiting the function of the TSC1/TSC2 complex.
インスリンとIGF-1は (ERKとRSKなどの他の成長関連キナーゼと同じように) キナーゼのAkt (プロテインキナーゼB) を活性化もするし、TSC2をリン酸化もする。
それにより、TSC1とTSC2の複合体の機能を阻害する。

※ERK (Extracellular Signal-regulated Kinase): 細胞外シグナル調節キナーゼ

※RSK (Ribosomal S6 Kinase): リボソームS6キナーゼ

※ERK and RSK: ERKにより活性化されたRSKは、TSC2をリン酸化して阻害する

※both: AもBも、AだけでなくBも

This inhibition leads to activation of Rheb and finally activation of mTORC1[41-43] (Figure4).
この阻害は、Rhebの活性化につながり、最終的にはmTORC1が活性化する (Figure4)。



Besides the important input of growth factor signaling on mTORC1 activation, AMPK, an essential energy sensor, plays a key role in energy-dependent mTORC1 regulation.
成長因子シグナルがmTORC1を活性化する重要なインプットのほかにも、極めて重要なエネルギーセンサーであるAMPKが、エネルギー依存的なmTORC1調節においては鍵となる役割を果たす。

During states of energy-deficient conditions like glucose deprivation, ATP levels fall and cAMP levels rise, resulting in AMPK activation.
グルコース欠乏のようにエネルギーが欠損した条件下では、ATP濃度は低下し、cAMP濃度は上昇する。
その結果、AMPKは活性化する。

AMPK phosphorylates TSC2 and Raptor, thereby suppressing mTORC1 activity[34,44,45].
AMPKは、TSC2とRaptorをリン酸化し、それによりmTORC1活性を抑制する。

Moreover, the AMPK activator cAMP inhibits mTORC1 and mTORC2 activity[46].
さらに、AMPKの活性化因子であるcAMPは、mTORC1とmTORC2の活性を阻害する。

Remarkably, cAMP inhibits insulin and amino acid-stimulated mTORC1 activation independently of Rheb, Rag GTPases, TSC2, Akt, MAPK and AMPK, indicating that cAMP may act independently of known regulatory inputs into mTORC1[46].
注目すべきことに、cAMPは、Rheb・RagGTPアーゼ・TSC2・Akt・MAPK、そしてAMPKとは独立して、インスリンとアミノ酸刺激によるmTORC1活性化を阻害する。
このことが示すのは、cAMPがこれまで知られている 「mTORC1への調節的な入力」 には依存せず機能するかもしれないということだ。

Abundant cellular energy with low cAMP levels induced by the hypercaloric Western diet with high glycemic load thus reduces AMPK activity and cAMP levels and thus stimulates mTORC1 signaling.
高血糖負荷を伴う高カロリーな西洋食は、cAMP濃度が低く細胞エネルギーが豊富な状態を引き起こす。
それはAMPK活性とcAMP濃度を低下させ、そしてmTORC1シグナルを刺激するのである。






There is convincing evidence that other important nutrient and growth factor-sensors, especially the FoxO transcription factors, modulate mTORC1 signaling[47].
他の重要な栄養・成長因子センサーがmTORC1シグナルを調節するという、説得力のあるエビデンスが存在する。
それは特にFoxO転写因子である。

※FoxO: フォークヘッド転写因子ファミリーのOというサブクラス。最後に数字がつく場合はメンバーを表す。FoxOは血糖維持や免疫抑制に関わる

Increased insulin/IGF-1 signaling and activation of the PI3K/Akt-pathway results in Akt-mediated nuclear phosphorylation of FoxO proteins, thereby promoting their extrusion from the nucleus into the cytoplasm.
インスリン/IGF-1シグナルの上昇と、PI3K/Akt経路の活性化は、Aktを介したFoxOタンパク質の核内リン酸化につながる。
それにより、核から細胞質への排出が促進される。

This FoxO shuttling mechanism functions as a molecular switch for FoxO-mediated gene regulation.
このFoxOシャトル・メカニズムは、FoxOを介した遺伝子調節のための分子スイッチとして機能する。

※shuttle: 左右に動かす、行ったり来たりさせる、往復させる

Like mTORC1, FoxOs are involved in the regulation of cell metabolism, proliferation, apoptosis, anti-oxidative stress responses and autophagy[48].
mTORC1のように、FoxOたちは細胞の代謝、増殖、アポトーシス、抗酸化ストレス応答、オートファジーの調節に関与する。

Intriguingly, FoxOs have emerged as important rheostats that coordinate the activity of Akt and mTORC1[47].
おもしろいことに、FoxOは、Akt活性とmTORCの関係を一定に整える重要な「加減抵抗器」としての役割が明らかになっている。

※rheostat: 抵抗値を変えることができる抵抗器

Activated FoxOs (FoxO1, FoxO3, FoxO4) induce the expression of Sestrin3, which activates AMPK to inhibit mTORC1 in a TSC2-dependent manner[49].
活性化したFoxO (FoxO1、FoxO3、FoxO4) は、Sestrin (セストリン) 3の発現を誘導する。
Sestrin3の発現はAMPKを活性化し、TSC2依存的な方法でmTORC1を阻害する。

Furthermore, AMPK has been shown to phosphorylate FoxO3 and facilitate its nuclear localization[50].
さらに、AMPKはFoxO3をリン酸化してその核内局在を促進することが示されている。

It has been demonstrated that Akt-phosphorylated cytoplasmic FoxO1 is able to associate with the C terminus of TSC2, thereby dissociating the TSC1/TSC2 complex, leading to activation of mTORC1[51].
Aktによりリン酸化された細胞質のFoxO1は、TSC2のC末端に結合することが可能であり、それゆえTSC1とTSC2複合体を解離させてmTORC1の活性化につながることが明らかになっている。






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AMINO ACID DEPLETION DOWNREGULATES TORC1
アミノ酸の枯渇はTORC1を抑制する

In response to amino acid depletion, mTORC1 activity is rapidly abolished[24].
アミノ酸の枯渇に応答して、mTORC1活性は急速に消え去る。

Amino acid starvation impairs binding of mTORC1 to Rheb[52,53].
アミノ酸の枯渇は、mTORC1のRhebへの結合を減少させる。

From all essential amino acids, leucine exerts the greatest effects on mTORC1 signaling[24,30,33].
全ての必須アミノ酸の中でも、ロイシンはmTORC1シグナルへ最も大きな影響を及ぼす。

※essential amino acid: 生体内で合成できないか、合成が不十分なアミノ酸。L-バリン、L-ロイシン、L-イソロイシン、L-リジン、L-トリプトファン、L-トレオニン、L-フェニルアラニン、L-メチオニン。幼児ではL-ヒスチジンも加わる。外科手術、重症感染症、慢性消耗性疾患では、タンパク質の異化亢進を防ぎ同化亢進を期待して必須アミノ酸を投与する

Recent evidence has been provided that amino acids and especially leucine promote the cellular translocation of inactive mTORC1 to lysosomal compartments enriched in activated Rheb[35-37].
最近のエビデンスによれば、アミノ酸、特にロイシンは、不活性なmTORC1を、活性化されたRhebが多いリソソームコンパートメントへと細胞内トランスロケーションすることを促進する。

This spatial regulation of inactive mTORC1 by amino acids is mediated by an active Rag heterodimer and is of utmost biological importance as it explains the complete mechanism of nutrient sensing of mTORC1.
このアミノ酸による不活性なmTORC1の空間的な調節は、活性化したRagヘテロダイマーにより仲介され、そして生理学的に最大の重要性を持つ。
それはmTORC1が栄養に反応する完全なメカニズムを説明するからである。

Thus, mTORC1 integrates not only growth factor/energy-derived signals to Rheb, but requires a parallel leucine-dependent signaling pathway for final mTORC1 activation by translocation of inactive mTORC1 to cell compartments enriched in activated Rheb (Figure4).
ゆえに、mTORC1は成長因子/エネルギーからRhebへのシグナルを統合するだけではなく、それと並行するロイシン依存的なシグナル経路を必要とする。
不活性なmTORC1は、活性化したRhebが豊富な細胞コンパートメントへとトランスロケーションすることにより、最終的なmTORC1の活性化に至る (Figure.4)。

These two independent major pathways of mTORC1 activation explain why either insulin/IGF-1 signaling or amino acid signaling alone is not sufficient to reach maximal mTORC1 activation.
これら二つの独立した主要なmTORC1活性化経路は、なぜインスリンもしくはIGF-1シグナルのどちらかだけ、もしくはアミノ酸のシグナルだけではmTORC1の最大限の活性化に到達させるのに十分ではないのか、について説明する。

Insulin is not able to activate the mTORC1 pathway when cells are deprived of amino acids[53].
細胞からアミノ酸を枯渇させると、インスリンはmTORC1経路を活性化できない。

In fact, recent experimental evidence confirmed that both insulin and amino acid signaling are required for maximal mTORC1 activity in rat liver[54].
事実、最近の実験的エビデンスによれば、ラットの肝臓で最大限にmTORC1を活性化させるためにはインスリンシグナルとアミノ酸シグナルの両方が必要であることが確かめられている。
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by travelair4000ext | 2013-04-11 09:59 | 翻訳  

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