乳製品と糖尿病06

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LEUCINE-TORC1/S6K1-INDUCED ADIPOGENESIS
ロイシン - TORC1/S6K1経路 - が引き起こす脂肪生成




Adipose tissue like muscle is a major extrahepatic site of leucine metabolism.
筋肉と同様に、脂肪組織は、肝臓の外でのロイシン代謝の中心である。

Notably, leucine is a significant precursor of fatty acid and cholesterol biosynthesis[78].
特に、ロイシンは脂肪酸とコレステロール生合成の前駆体として重要である。

Furthermore, in adipocytes, leucine has been shown to be the main regulatory amino acid activating mTORC1, S6K1 and 4E-BP1[79,80].
さらに、ロイシンは脂肪細胞においてmTORC1とS6K1、4E-BP1を活性化して制御する中心的なアミノ酸であることが示されている。

mTORC1 plays important roles in adipocyte regulation, including hypertrophic growth, leptin secretion, protein synthesis and adipose tissue morphogenesis[80,81].
mTORC1は、脂肪細胞の制御において重要な役割を演じる。
例えば、肥大的な成長、レプチンの分泌、タンパク質の合成、それと脂肪組織の形態形成などである。

※morphogenesis: 形態形成。それぞれの細胞は、増殖し、分化して移動する中で、他の細胞と相互作用しながら組織を形成していく。そのような形態形成の集合的な結果として、器官が形成される

The mTORC1 antagonist rapamycin has been shown to block adipocyte differentiation[82].
そのmTORC1のアンタゴニストであるラパマイシンは、脂肪細胞の分化を阻害することが示されている。

Rapamycin specifically disrupted the positive transcriptional feedback loop between CCAAT/enhancer-binding protein-α and peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPARγ), two key transcription factors in adipogenesis, by directly targeting the transactivation of PPARγ[83].
ラパマイシンは特に、CCAAT/エンハンサー結合タンパク質-α (C/EBPα) と、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-γ (PPARγ) の間の、転写を促進するフィードバック・ループを断ち切る。
脂肪の生成において、二つはPPARγのトランス転写活性化を直接の標的とする重要な転写因子である。

※transactivation: トランス転写活性化。エンハンサーやプロモーターなど遺伝子の転写を制御するのは同じ遺伝子上の 「こちら側 (cis)」 だが、そこへ結合するのは 「むこう側 (trans)」 から来る転写因子であることから

Remarkably, PPARγ activity was dependent on amino acid sufficiency, again linking amino acid status to adipogenesis[83].
注目すべきは、PPARγの活性はアミノ酸の量に依存したということである。
これはさらに、アミノ酸の状態を脂質生成に結びつけるものだ。

In isolated adipocytes, amino acids, and primarily leucine, stimulated phosphorylation of 4E-BP1 and S6K and induced multicellular clustering in adipocytes[84,85].
単離した脂肪細胞では、アミノ酸 (主にロイシンだが) は4E-BP1とS6Kのリン酸化を刺激して、複数の脂肪細胞のクラスター化を誘導した。

※cluster: クラスター。<実などが> 房を成す、<人が> 群がる、<植物が> 群生する

Intriguingly, it has recently been shown in S6K1-/- mice that lack of S6K1 impaired the generation of de novo adipocytes when these mice were challenged with a high fat diet, consistent with a reduction in early adipocyte progenitors[86].
面白いことに、S6K1をノックアウトしたマウスの最近の実験では、マウスに高脂肪食を負荷した際の新規の脂肪細胞の誕生が、S6K1の欠損により阻害されたことが示されている。
これは早期の脂肪細胞の前駆体 (CD24+) が減少することと一致している。

Thus, leucine plays a fundamental functional and structural role in adipogenesis and serves as a pivotal amino acid-stimulator of the mTORC1-S6K1 pathway, which drives the S6K1-dependent commitment of embryonic stem cells to early adipocyte progenitors, stimulates adipocyte differentiation via crosstalk with PPARγ and serves as a substrate for adipocyte lipid synthesis[80-86].
ゆえに、ロイシンは脂肪生成において根本的で機能的、かつ構造的な役割を果たしており、アミノ酸がmTORC1-S6K1経路を刺激する際の中心的な因子として機能している。
この「刺激因子」は、胚性幹細胞から早期脂肪細胞前駆体への分化決定を促進し、PPARγとのクロストークを介して脂肪細胞の分化を刺激し、さらに脂肪細胞の脂質合成のための基質として機能するのである。

※commitment: 拘束。特定の細胞への分化の決定

The importance of mTORC1-S6K1 signaling in adipogenesis becomes apparent in S6K1-deficient mice, which are protected against age- and diet-induced obesity while enhancing insulin sensitivity[64].
脂肪生成におけるmTORC1-S6K1シグナルの重要性は、S6K1欠損マウスで明らかになっている。
そのマウスではインスリン感受性が促進しており、加齢および食餌による肥満から保護される。



It has recently been demonstrated that mTORC1 promotes the function of SREBP (sterol regulatory element binding transcription factor), a master regulator of lipo- and sterologenic gene transcription.
最近明らかになったところでは、mTORC1はSREBPの機能を促進する。
SREBP (ステロール制御領域結合転写因子) は、脂質生成とステロール生成に関する遺伝子転写のマスター・レギュレーター (主要調節因子) である。

※master regulator gene: マスター調節遺伝子。複数の遺伝子が数段階にわたって連鎖的に組織の形成などに調節を及ぼしている場合、その最上階の遺伝子をいう

mTORC1 regulates SREBP by controlling the nuclear entry of lipin 1, a phosphatidic acid phosphatase.
mTORC1は、ホスファチジン酸ホスファターゼであるリピン1 (lipin 1) の核エントリーを制御 (control) することで、SREBPを調節 (regulate) する。

※phosphatidic acid: ホスファチジン酸、または1,2-ジアシルグリセロール-3-リン酸。ホスファチジン酸は、ホスファチジン酸ホスファターゼ (phosphatase) によってジアシルグリセロールと無機リン酸へ加水分解される

Dephosphorylated, nuclear, catalytically active lipin 1 promotes nuclear remodeling and mediates the effects of mTORC1 on SREBP target gene, SREBP promoter activity and nuclear SREBP protein abundance[87].
脱リン酸化されたまま核で触媒的に活性化しているリピン1は、核のリモデリングを促進し、mTORC1からSREBPの標的となる遺伝子への影響を「調停 (mediate)」する。
そしてSREBPプロモーターの活性、核内のSREBPタンパク質の量も「調停 (mediate)」される。

※dephosphorylated, nuclear, active lipin 1: mTORC1はlipin1をリン酸化して核内へ移行させないように抑制し、SREBPの活性を抑制させないようにする


Hepatic triglycerides and SREBP-1 mRNA concentrations increased significantly in rats fed a 30% casein diet for 1 mo in comparison to a diet containing 30% soy protein or black bean protein[88].
1ヶ月間、30パーセントの大豆または黒インゲン豆のタンパク質を与えられたラットと比べて、30パーセントのカゼイン食を与えられたラットでは肝臓のトリグリセリドとSREBP-1のmRNA濃度が著しく増加した。

※triglycerides: トリグリセリド。トリアシルグリセロール (triacylglycerol) の慣用名






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OBESITY-ASSOCIATED ELEVATION OF PLASMA LEUCINE
肥満に関連した血漿ロイシン増加

Elevations in BCAAs in human obesity were first reported in 1969[89].
ヒトの肥満でBCAAの上昇が初めて報告されたのは1969年だった。

Recently, elevated BCAAs have been recognized as a “metabolic signature” predicting insulin resistance in human subjects[70].
最近、BCAAの上昇は患者のインスリン抵抗性を予測する 「代謝のサイン」 として見なされるようになっている。

Measurements of leucine flux in rat tissues showed that adipose tissue is second only to skeletal muscle in its capacity to catabolize BCAAs and the capacities of skeletal muscle and adipose tissue are 6-7-fold larger than liver[78].
ラットの組織においてロイシンの変化の割合を計測したところ、脂肪組織のBCAAを異化する能力は骨格筋に次ぐことが示された。
その骨格筋と脂肪組織を合わせた能力は、肝臓の6倍から7倍である。

※be second only to: ~に次ぐ[劣る]のみである、~を除けば一番である

In obesity, adipose tissue exhibits downregulation in BCAA uptake and metabolism, resulting in elevated levels of circulating BCAAs[90,91].
肥満では、脂肪組織によるBCAAの取込みと代謝は抑制される。
結果、循環するBCAAの濃度は上昇する。

In obesity and states of insulin resistance, elevated BCAA levels have been associated with reduced expression of two adipose tissue BCAA catalytic enzymes: mitochondrial branched-chain aminotransferase 2 (BCAT2) and branched-chain α-keto acid dehydrogenase (BCKD E1α subunit) complex[90,92,93].
肥満とインスリン抵抗性において、上昇するBCAA濃度は、二つの脂肪組織BCAA触媒酵素の発現減少と関連している。
ミトコンドリア・分岐鎖アミノ酸アミノ基転移酵素2 (BCAT2) と、分岐鎖α-ケト酸脱水素酵素 (BCKD E1αサブユニット) 複合体である。



Obesity is related to increased synthesis of glucocorticoids[94].
肥満は、糖質コルチコイドの合成の増加と関連している。

It is now apparent that tissue-specific changes in cortisol metabolism are of greater importance than altered blood cortisol levels in obese subjects[95].
肥満者における血液中のコルチゾール濃度の変化よりも、組織特異的にコルチゾールの代謝が変化している方が重要であるのは、今では明らかだ。

Inactive cortisone from the blood is converted to active cortisol by the enzyme 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 within obese adipose tissue[95].
血液中の不活性なコルチゾンは、肥満体の脂肪組織内で11β-水酸化ステロイド脱水素酵素1型によって、活性体のコルチゾールに変換される。

※11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1: コルチゾンの11位のケトン基をヒドロキシル化 (酸化や置換でヒドロキシ基を導入) することでコルチゾールに変換する。逆の反応にはtype 1とtype 2が関わる

Thus, local adipose-tissue specific elevations of cortisol exist in obese subjects.
ゆえに、肥満者では局所的で脂肪組織に特異的な、コルチゾールの上昇が存在する。



Recently, BCAT2 has been recognized as an important player in the molecular crosstalk between glucocorticoids and mTORC1 signaling[96].
最近、BCAT2は、糖質コルチコイドとmTORC1シグナルの分子レベルでのクロストークにおいて重要な「参加者」と見なされるようになっている。

※crosstalk: 骨格筋におけるグルココルチコイド受容体と栄養センサーmTORとのクロストーク (Cell Metabolism 2011、東京大学医科学研究所)

In skeletal muscle, the transcription factor Kruppel-like factor-15 (KLF15) has been identified as a direct target gene of glucocorticoid receptor signaling promoting muscle atrophy.
骨格筋では、糖質コルチコイド受容体シグナルの直接の標的遺伝子として、転写因子のクリュッペル様因子 (KLF15) が同定されている。
このシグナルは筋肉の萎縮を促進する。

KLF15 up-regulates gene expression of BCAT2[97].
KLF15は、BCAT2の遺伝子発現を促進の方向へ調節する。

Thus, the glucocorticoid-driven KLF15-BCAT2 axis in obese adipose tissue may function as a negative feedback mechanism to decrease further adipocyte BCAA uptake, thus attenuating leucine-mediated mTORC1 signaling.
ゆえに、糖質コルチコイドにより脂肪組織で駆動されるKLF15-BCAT2軸は、負のフィードバック・メカニズムとして機能するのかもしれない。
それは脂肪細胞によるさらなるBCAA取込みを減少させ、したがってロイシンが介するmTORC1シグナルを弱めるだろう。

※その結果として筋肉が萎縮する






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PLASMA LEUCINE REDUCTION AFTER BARIATRIC SURGERY
肥満学的な外科手術後の血漿ロイシン減少

Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) surgery has become an accepted treatment for excessive obesity.
ルーY胃バイパス (RYGB) 手術は、過度の肥満に対する治療として受け入れられるようになっている。

※Roux-en-Y gastric bypass: ルーY胃バイパス術。ルーはスイス人外科医 (1875-1934)。腸を切り離して遠位端を胃の上部などへ吻合し、近位端をやや肛門側へY字型に吻合する。
がわかりやすい

RYGB surgery is associated with weight loss, improved insulin sensitivity and glucose homeostasis, and a reduction in co-morbidities such as T2D and coronary heart disease.
RYGB手術が関連するのは、体重減少、インスリン感受性とグルコース恒常性の改善、そして2型糖尿病や冠状動脈性心疾患の減少である。

※morbid: 病気の。ラテン語のmorbidus (病気の)、morbus (病気) より

Metabolite profiling studies before and after RYGB surgery demonstrated that the BCAAs decreased following weight loss after the surgical procedure[90,98].
RYGB手術前後の代謝物プロファイリング研究によれば、手術後の体重減少を追うようにBCAAは減少したことが明らかになった。

※profile: 横顔、輪郭、概略、一覧、分析表

※surgical procedure: 手術

Moreover, RYGB in obese individuals significantly improved insulin sensitivity[98-100].
さらに、肥満患者でのRYGBは著しくインスリン感受性を改善した。

Elevated leucine levels in obesity with increased insulin resistance in contrast to reduced leucine levels after RYGB with improved insulin sensitivity may thus reflect crucial functional changes of either increased or mitigated leucine-driven mTORC1-S6K1-signaling.
インスリン抵抗性が上昇している肥満ではロイシン濃度が上昇しており、比較してRYGB後にはインスリン感受性が改善してロイシン濃度が減少している。
これはしたがって、ロイシンにより駆動されるmTORC1-S6K1シグナルの増加もしくは軽減という、重要な機能的変化を反映しているのかもしれない。
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by travelair4000ext | 2013-04-25 10:56 | 翻訳  

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