乳製品と糖尿病09

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3310004/#__sec16title

METFORMIN INHIBITS LEUCINE-MEDIATED TORC1 ACTIVATION
メトホルミンはロイシンによるTORC1活性化を阻害する




There are intriguing new insights into the mode of action of the old anti-diabetic drug metformin.
メトホルミンは古くからある抗糖尿病薬だが、その作用の仕方について興味深い新たな知見が存在する。

Metformin and its more hydrophobic biguanide analogue phenformin inhibit mitochondrial respiratory chain complex I, which reduces ATP production, thus resulting in the activation of AMPK[118].
メトホルミンと、より疎水性が高いビグアナイド系アナログのフェンホルミンは、ミトコンドリアの呼吸鎖複合体Iを阻害する。
阻害によりATP産生は減少し、したがってAMPKが活性化する結果になる。

AMPK inhibits mTORC1 by direct phosphorylation of TSC2 and Raptor[34,46,49,119].
AMPKは直接TSC2とRaptorをリン酸化することによりmTORC1を阻害する。

The major action of metformin in T2D is thought to depend on decreased hepatic glucose output and increased intestinal glycolytic lactate production as well as peripheral tissue insulin-dependent glucose uptake[120,121].
2型糖尿病におけるメトホルミンの主な作用は、肝臓によるグルコース産生の減少、腸の解糖系による乳酸産生の増加、ならびに末梢組織でのインスリン依存的なグルコース取込みの増加に依存すると考えられている。

Recently, a further mode of metformin-mediated attenuation of mTORC1 signaling was demonstrated which interferes with leucine signaling.
最近、メトホルミンがmTORC1シグナルを軽減する経路がさらに明らかになった。
メトホルミンはロイシンシグナルに干渉する。

Both metformin and phenformin have been shown to inhibit amino acid-dependent Rag GTPase-mediated mTORC1 signaling[122].
メトホルミンとフェンホルミンのどちらも、mTORC1シグナル (アミノ酸依存的であり、Rag GTPアーゼに介在される) を阻害することが示されている。

Metformin and phenformin interfere with leucine-dependent Rag GTPases required for translocation of inactive mTORC1 to activated Rheb enriched in lysosomal membranes, thereby reducing mTORC1 activity[35-37].
メトホルミンとフェンホルミンは、ロイシン依存的なRag GTPアーゼに干渉する。
Rag GTPアーゼは不活性なmTORC1をリソソーム膜に豊富な活性化Rhebへトランスロケーションするために必要であり、そこへ干渉することでmTORC1活性を減少させる。

Similar to the effect of amino acid withdrawal, treatment of cells growing in amino acid-rich media in the presence of phenformin caused mTORC1 to leave the perinuclear intracellular compartment and to disperse throughout the cytoplasm without affecting amino acid steady state levels[122].
アミノ酸が豊富な培地で育っている細胞をフェンホルミンで処理すると、mTORC1は核周辺の細胞内コンパートメント (区画) から解離して、アミノ酸の安定した濃度の状態に影響を与えることなく細胞質じゅうに散り散りになった。
これは培地からアミノ酸を除去するのと同様の結果である。

It is thus imaginable that metformin (C4H11N5; molar mass 129.1) functions as a competitive inhibitor of leucine (C6H13NO2; molar mass 131.2) in the Rag GTPase-dependent process of mTORC1 activation.
したがって、Rag GTPアーゼに依存的なmTORC1活性化のプロセスにおいて、メトホルミン (C4H11N5、分子量129.1) はロイシン (C6H13NO2、分子量131.2)の競合的な阻害剤として機能することが想像できる。

※molar mass: 1モル当たりの重量

Notably, the usual daily dose of metformin (2 g/d) is in the range of 2 g leucine derived from daily consumption of 100 g meat or cheese.
注目すべきは、メトホルミンの通常の一日量 (2グラム/日) は、1日に消費する100グラムの肉もしくはチーズに由来するロイシンの量、2グラムの範囲内であるということだ。

※daily dose of metformin: アメリカでは1日最高2550ミリグラム、欧州では3000ミリグラム。日本でも現在の1日最高投与量は2250ミリグラムになっている。参照 [メトグルコ (大日本住友製薬)]

Moreover, inhibition of mTORC1-mediated growth signaling by metformin explains metformin’s cancer-reducing activity[123-127].
さらに、メトホルミンがmTORC1による成長シグナルを阻害することは、メトホルミンが癌を縮小する作用についても説明する。






http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3310004/#__sec17title

PLANT-DERIVED TORC1 INHIBITORS ATTENUTE TORC1 SIGNALING
植物由来のTORC1阻害剤は、TORC1シグナルを軽減する

mTORC1 activation by leucine-rich animal food may be attenuated by natural plant-derived inhibitors of the mTORC1 signaling pathway.
ロイシンが豊富な動物食によるmTORC1の活性化は、自然の植物に由来するmTORC1シグナル経路の阻害剤によって軽減されるだろう。

Increasing studies have demonstrated that resveratrol, epigallocatechin gallate (EGCG), genistein, 3,3'-diindolylmethane (DIM), curcumin and caffeine may all inhibit mTORC1 signaling directly or indirectly[128-143].
レスベラトロール、エピガロカテキンガレート (EGCG)、ゲニステイン、3,3'-ジインドリルメタン (DIM)、クルクミン、そしてカフェインは、全てmTORC1シグナルを直接または間接的に阻害する可能性が研究によってだんだん明らかになってきた。



Resveratrol, a polyphenolic flavonoid from grapes and red wine, exerts potential anti-diabetic properties by downregulation of PI3K/Akt/mTORC1 signaling[128,129].
レスベラトロールはブドウおよび赤ワインから得られるポリフェノール的フラボノイドであり、PI3K/Akt/mTORC1シグナルを抑制的に調節することで抗糖尿病の効力を発揮する。

※polyphenol: ポリフェノール。2つ以上の水酸基をもつフェノール

※flavonoid: フラボノイド。C6-C3-C6構造、または2つのフェニル基がピラン環を挟んだような構造を持つ。ラテン語の「黄色 (flavus)」から

※pyran: ピラン。C5H6Oの組成をもつ六員環の複素環式化合物 (炭素のほかに酸素などが入っている環状構造の化合物)

Resveratrol inhibits PI3K by targeting the PI3K ATP-binding site in a competitive and reversible fashion[133].
レスベラトロールは競合的かつ可逆的にPI3KのATP結合箇所を標的にすることで、PI3Kを阻害する。

Resveratrol has been proposed to have beneficial effects in the treatment and prevention of T2D[144,145], obesity[144,146-148] and metabolic syndrome[149].
レスベラトロールは、2型糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームの治療と予防に有益な効果があると提唱されている。



EGCG, the specific green tea catechin, has been proven to function as an ATP-competitive inhibitor of both PI3K and mTORC1[135].
EGCGは特に緑茶のカテキンであり、PI3KとmTORC1どちらに対してもATP競合的に阻害することが証明されてきている。

The anti-obesity effects of green tea catechins are supposed to be mediated by EGCG-induced inhibition of the PI3K/Akt/mTORC1 signaling[134,150].
緑茶カテキンの抗肥満効果は、EGCGがPI3K/Akt/mTORC1シグナルを阻害することによると仮定されている。



Curcumin, a natural polyphenol product isolated from the rhizome of the plant Curcuma longa, exerts anti-proliferative effects and may present another class of mTORC1 inhibitors.
クルクミンはウコンの根茎から分離された自然のポリフェノール産物である。
抗増殖効果を発揮し、上記とは別種のmTORC1阻害効果を示している可能性がある。

※rhizone: 根茎 (こんけい)。茎でありながら根に見えるもの

※Curcuma longa: ウコン。ターメリックとも

Curcumin inhibited mTORC1-mediated signaling pathways in cancer cells and inhibited phosphorylation of mTORC1 and its downstream targets, S6K1 and 4E-BP1[141-143,151].
クルクミンは癌細胞においてmTORC1を介するシグナル経路を阻害し、mTORC1のリン酸化およびその下流の標的であるS6K1と4E-BP1のリン酸化を阻害した。

Most recently, it has been demonstrated that curcumin dissociated Raptor from mTORC1, thereby inhibiting mTORC1[136].
さらに最近では、クルクミンがRaptorをmTORC1から解離させ、それによりmTORC1を阻害したことが明らかにされている。



DIM is generated in the acidic environment of the stomach following dimerization of indole-3-carbinol monomers present in cruciferous vegetables such as broccoli, brussel sprouts, cauliflower and cabbage.
DIMはアブラナ科の野菜 (ブロッコリー、芽キャベツ、カリフラワー、キャベツ) に存在するインドール-3-カルビノール分子が、胃の酸性環境で二量体化したのちに生成される。

※cruciferous: Cruciferae (十字花科、アブラナ科) の形容詞形

DIM suppresses signaling through Akt/mTORC1 pathways resulting in cell cycle arrest[152].
DIMはAkt/mTORC1経路を通じたシグナルを抑制し、結果として細胞周期を引き止める。

DIM significantly inhibited both Akt and mTORC1 in PC3 PDGF-D cells[139].
DIMは前立腺癌由来のPDGF-Dを過剰発現するPC3細胞株において、AktとmTORC1をどちらも著しく阻害した。

※PC3: Prostate CanCer Cell。腰椎転移したヒト前立腺癌細胞に由来する培養細胞株

※PDGF: 血小板由来成長因子。参照 [日本語Wikipedia]



Genistein, the soy-derived isoflavone and phytoestrogen, inhibited PI3K/Akt/mTORC1 signaling in cancer cells[153].
ゲニステインは大豆に由来するイソフラボンかつ植物エストロゲンであり、癌細胞においてPI3K/Akt/mTORC1シグナルを阻害した。

※phytoestrogen: フィトエストロゲン。エストロゲン受容体に結合してアゴニストとして作用する。phyto- はギリシャ語の「植物」から

Genistein is a natural protein tyrosine kinase inhibitor, induces G2/M arrest and apoptosis and inhibits PI3K/Akt-cascades, resulting in downstream inhibition of mTORC1[154,155].
ゲニステインは自然のチロシンキナーゼ阻害剤である。
G2期からM期の細胞周期を停止させ、アポトーシスを誘導する。
そしてPI3K/Aktカスケードを阻害する結果、下流のmTORC1阻害を引き起こす。



Caffeine, the most commonly consumed neurostimulatory compound by humans, exhibits diabetes-preventive effects[156].
カフェインは最も一般的にヒトが消費している神経刺激性の化合物で、糖尿病を予防する効果を示す。

Caffeine has been reported to inhibit PI3K kinase, including mTORC1, and decreases the phosphorylation of S6K, S6 ribosomal protein, and 4E-BP1[157,158].
カフェインはmTORC1を含むPI3Kキナーゼを阻害することが報告されており、S6Kのリン酸化、S6リボソームタンパク質および4E-BP1のリン酸化を減少させる。

Caffeine-induced autophagy mainly depends on the PI3K/Akt/mTORC1 pathway[159].
カフェインが引き起こすオートファジーは、主にPI3K/Akt/mTORC1経路に依存している。



Taken together, the therapeutic and anti-diabetic effects of natural plant-derived mTORC1 inhibitors appear to counterbalance up-regulated mTORC1 signaling promoted by the Western diet rich in glucose, fat, insulinotropic and leucine-enriched animal and dairy proteins.
これらを合わせて考えると、自然の植物に由来するmTORC1阻害剤による治療的および抗糖尿病効果は、西洋食によって促進されたmTORC1シグナルを相殺しているようである。
西洋食には糖質と脂肪が多く、加えてインスリンを分泌させやすくするロイシンを大量に含む動物性タンパク質と乳製品タンパク質が豊富なのである。
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by travelair4000ext | 2013-05-02 10:40 | 翻訳  

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