にきびが必ず治る薬02

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3219165/

Introduction
序論




With the observation of Peck et al. in 1979 that isotretinoin (13-cis-retinoic acid) produced marked clearing in patients with nodulocystic acne, a new era in acne treatment began.1
1979年、Peckらは結節嚢胞性にきびの患者において、イソトレチノイン (13-シス-レチノイン酸) が非常に効果的ににきびを除去することを観察し、そこからにきびの治療における新しい時代が始まった。

※nodulocystic: nodulous 「小結節の」 + cystic 「嚢胞性の」。嚢胞とは、本来は充実性の体内組織に液体や気体が貯留した状態を指す


Since its approval by the US FDA in 1982, isotretinoin has been considered a breakthrough treatment against severe nodulocystic acne.2,3
1982年にアメリカ食品医薬品局 (FDA) により承認されて以来、イソトレチノインは重症の結節嚢胞性にきびに対する治療の突破口であると考えられている。



Isotretinoin is the most potent known inhibitor of sebum production.
イソトレチノインは最も強力な皮脂生成阻害剤であることが知られている。

Multiple modes of action of isotretinoin, including suppression of sebaceous gland activity, normalization of the pattern of keratinization within the sebaceous gland follicle, inhibition of inflammation, reduction of growth of Propionibacterium acnes and normalization of the expression of tissue matrix metalloproteinases make isotretinoin the single most effective drug in the treatment of acne.
イソトレチノインの作用機序は複数にわたる。
例えば、皮脂腺の活性を抑制し、皮脂腺小胞内の角質化パターンを正常化させ、炎症を阻害し、ざ瘡プロピオンバクテリウムの成長を抑制し、組織マトリックスメタロプロテアーゼ発現を正常化させる。
これらの機序はにきびの治療においてイソトレチノインを最も効果的な薬剤にしている。

※sebaceous gland follicle: 皮脂腺小胞。sebaceous 「皮脂」 + gland 「腺」 + follicle 「小胞、小嚢 (小さな袋の意)」。hair follicle 「毛包」

※Propionibacterium acnes: ざ瘡プロピオンバクテリウム。Propionibacterium は「プロピオン酸菌科プロピオン酸菌属」。発酵的な代謝により炭水化物からプロピオン酸と酢酸を生成する

Isotretinoin not only affects the sebaceous follicle but exerts adverse effects on various tissues in the body.4
イソトレチノインは皮脂腺に影響するだけでなく、全身の様々な組織に副作用を及ぼす。

Isotretinoin undergoes significant and selective all-trans-isomerization to all-trans-retinoic acid (ATRA) in cultured sebocytes.5
培養した皮脂腺細胞において、イソトレチノインは著しく選択的なオールトランス異性化を受け、オールトランスレチノイン酸 (ATRA) へと変化する。

Isotretinoin has been considered as a prodrug mediating its activity through isomerization to ATRA.5-7
イソトレチノインは、ATRAへの異性化を通してその活性を発揮するプロドラッグであると考えられている。

Despite its multiple actions on proliferation, metabolism, reactive oxygen homeostasis, inflammation, matrix remodeling and sebum suppression, the underlying mode of action and especially its unique sebostatic activity has not been unraveled despite more than 30 years of clinical use.
イソトレチノインは増殖、代謝、活性酸素種、炎症、マトリックスの再構成および皮脂の抑制に対して多種多様な作用がある。
にもかかわらず、その基礎となる作用機序、特にその皮脂抑制的な独特の活性については、30年以上も臨床で使われていながら明らかにされてこなかった。

※matrix: マトリックス、基質、細胞間質。細胞の周囲を充たす物質

The effectiveness of isotretinoin on all major pathogenetic aspects of acne implies that there is however a fundamental mechanism of action at the regulatory level of gene transcription which cannot be explained by primary transcriptional responses of ATRA to retinoic acid receptor (RAR).2
しかし、にきびの原因となるような主要な側面の全てに対して、イソトレチノインは有効である。
このことが意味しているのは、遺伝子転写がうまく調節される濃度では、その作用の根本的なメカニズムが存在するということである。
そのメカニズムは、ATRAからレチノイン酸受容体 (RAR) に対して働きかける一次的な転写的応答によっては、説明することができないのである。






Binding of ATRA initiates changes in interactions of RARs/retinoid X receptors (RXRs) with corepressor and coactivator proteins, activating transcription of primary target genes.
ATRAが結合することにより、RARとレチノイドX受容体 (RXR) の相互作用において共抑制因子および共活性化因子のタンパク質を伴った変化が始まる。
そのような相互作用の変化は、主要な標的遺伝子の転写を活性化する。

Importantly, ATRA/RAR-signaling induces secondary responses in gene expression encoding transcription factors and signaling proteins that further augment a whole cascade of gene expression.8
重要なことに、ATRA/RARシグナルは、二次的な応答として遺伝子発現を引き起こす。
その遺伝子は転写因子とシグナル伝達タンパク質をコード化しており、それらが発現することで、遺伝子発現のカスケード全てがさらに促進される。

These transcription factors of the secondary response, especially FoxO proteins, then transcriptionally activate their target genes to generate the whole spectrum of retinoid-mediated transcriptional regulation.
これらの二次応答的な転写因子、特にFoxOタンパク質は、次にその標的遺伝子の転写を活性化し、レチノイドによる転写調節の全てを生成する。

It has been speculated that the addition of ATRA leads to major intra- and interchromosomal transcription “interactomes” so that active ATRA-coregulated genes and their regulatory factors cooperate to generate specialized nuclear areas for coordinated transcriptional control.8
ATRAの添加は、染色体同士および染色体内部の主要な転写の「あらゆる相互作用」につながると推測されている。
そうして、ATRAと共に調節をする活性化した遺伝子と、さらにそれらを調節する因子が協力して働き、転写制御を調整するために特殊化された核内領域を生成するのである。

※interactome: インタラクトーム。interact 「相互作用」+ -ome 「全体」。全てのあらゆる相互作用という意味

※so that: ~するように、~するため。それで、それにより~

※coordinate: 同等の、対等の。調整する、一定の秩序に整える

These secondary responses and the full orchestration of transcription factors and coregulators of the second response to ATRA are less well characterized but appear to be crucial for isotretinoin's mode of action.
これらの二次的な応答と、ATRAへの二次応答としての転写因子と共調節因子の完全な組織化は、十分に記述されるまでには至っていないが、イソトレチノインの作用機序にとってきわめて重要であるようだ。



It has recently been recognized that ATRA increased the expression of transcription factor FoxO3a in neuroblastoma cells.9
最近、ATRAが神経芽細胞腫において、FoxO3a転写因子の発現を増加させたことが確認されている。

FoxO3a has also been identified as a key regulator for ATRA-induced granulocytic differentiation and apoptosis in acute promyelocytic leukemia.10
また、急性前骨髄球性白血病において、FoxO3aはATRA経口投与による顆粒細胞の分化とアポトーシスにとって重要な調節因子として同定されている。

※acute promyelocytic leukemia (APL): 急性前骨髄球性白血病。APLでは遺伝子の異常により前骨髄球の段階で成熟が停止し、豊富なアズール顆粒と核変形を特徴とする異常な細胞が増殖する。
全例で15番染色体のPML遺伝子 (promyelocytic leukemia)と17番染色体のRAR-α遺伝子 (retinoic acid receptor-α) の融合遺伝子が確認され、ATRAの経口投与により高い完全寛解率が得られる

Treating acute promyelocytic leukemia cells with ATRA, FoxO3a phosphorylation was reduced and FoxO3a trans-located into the nucleus.
急性前骨髄球性白血病細胞をATRAで治療することでFoxO3aリン酸化は減少し、FoxO3aは核内へとその位置を移動させる。



Intriguingly, FoxO3a is a strong inducer of the transcription factor FoxO1.11
興味深いことに、FoxO3aはFoxO1転写因子を強力に誘導する。

FoxO1 expression is stimulated by activated FoxO3a at the promoter of FoxO1 in a positive feed back loop.11
活性化したFoxO3aは、FoxO1のプロモーター領域でのポジティブフィードバックループでFoxO1の発現を刺激する。

The transcription of FoxO genes is stimulated by FoxO3 and repressed by growth factors like insulin and insulin-like growth factor-1 (IGF-1) which are increased in puberty and acne-associated syndromes with insulin resistance.11,12
FoxO遺伝子群の転写はFoxO3により刺激され、インスリンやインスリン様成長因子-1 (IGF-1) のような成長因子によって抑制される。
成長因子は思春期に増加するが、インスリン抵抗性を伴うにきび関連症候群においても増加している。

Thus, there is evidence from translational research for a relationship between retinoid signaling and FoxO-mediated gene regulation.
このように、レチノイドシグナルとFoxOによる遺伝子調節との間には関係があることを示す、トランスレーショナル研究から明らかになったエビデンスが存在する。

This relationship and the fact, that a multitude of cellular events in acne pathophysiology, isotretinon action and isotretinoin-induced adverse effects can be related to FoxO regulation resulted in the formulation of a recent hypothesis for the role of FoxO1 in acne pathogenesis and isotretinoin's mode of action.13
この両者の関係を示すエビデンスと、そしてにきびの病態生理学における多数の細胞内イベント、イソトレチノインの作用、イソトレチノインによる副作用が全てFoxOの調節に関連し得るという事実がある。
これらは結果として、にきびの病理発生とイソトレチノインの作用機序においてFoxO1が果たす役割に関する仮説という、系統的な説明を最近生み出すに至った。

※pathopyysiology: 病態生理学。疾病における機能上の変化を研究する分野






Indirect evidence will be provided in this paper which strongly suggests that acne may be explained by a growth factor-induced nuclear deficiency of FoxO1, whereas isotretinoin increases nuclear FoxO1 levels and thus reverses acne-related imbalances of FoxO homeostasis.13
この論文では、成長因子によって引き起こされる核内からのFoxO1欠乏によりにきびを説明できる可能性を強く示す一方、イソトレチノインは核内のFoxO1濃度を増加させることでにきびに関連したFoxO恒常性の不均衡を回復するという、間接的なエビデンスを提供しようと思う。

In fact, all adverse and teratogenic effects of isotretinoin can be explained by FoxO-mediated proapoptotic signaling.
事実、イソトレチノインのすべての副作用と催奇形性は、FoxOによるアポトーシスを促進するシグナルによって説明できる。

To understand the pluripotent and multifunctional roles of FoxO transcription factors, a brief introduction in the extending network of FoxO transcription factors is helpful.
FoxO転写因子の多能性と多機能な役割を理解するために、FoxO転写因子から拡がるネットワークを簡単に説明することは助けになるだろう。

※pluri-: 数個の、多数の。ラテン語の plus 「より多くの」 から
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by travelair4000ext | 2013-06-05 17:57 | 翻訳  

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