にきびが必ず治る薬04

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3219165/

Isotretinoin, FoxO1 and Suppression of Androgen Receptor Transactivation
イソトレチノインとFoxO1、そしてアンドロゲン受容体トランス活性化の抑制




Androgen receptor (AR)-mediated signal transduction plays an essential role for the stimulation of the size of sebocytes and sebum production as well as keratinocyte proliferation in the ductus seboglandularis and the acroinfundibulum.
アンドロゲン受容体 (AR) によるシグナル伝達は、皮脂細胞の大きさと皮脂生成の刺激にとって、きわめて重要な役割を演じている。
皮脂腺の導管から毛漏斗の先端までにおいて、角化細胞が増殖する際にもである。

※androgen: アンドロゲン、男性ホルモン。andro- はギリシャ語で man を意味する。-gen 「を生むもの」。男性ホルモンの testosterone (テストステロン) は testis (睾丸) から

※sebum: 皮脂。皮脂細胞が崩壊することにより排出される (全分泌)。皮脂細胞の脂質滴に由来するワックスエステル・トリグリセリド・スクアレンと、皮脂細胞の細胞膜由来のコレステロール・コレステロールエステルから構成される。ワックスエステル/コレステロール+コレステロールエステルの比率は皮脂産生の活動性を示す

※keratinocyte: 角化細胞。基底部の幹細胞から分化し、表層へと移動しながら扁平化するとともに角質化して角質層を形成する。ケラチノサイト

※ductus seboglandularis: ductus (duct) + sebo- 「脂肪」+ glandular 「腺の」。glandularis はラテン語の後置修飾。例えば solaris はラテン語の sol (太陽) の形容詞形で 「太陽の」

※acroinfundibulum: acro- 「先端、頂点」+ infundibulum 「漏斗」。hair infundibulum 「毛漏斗」。毛包の出口が漏斗のような形をしていることから

ARs are expressed in basal and differentiating sebocytes and pilosebaceous duct keratinocytes.24-25
AR は、皮脂細胞の基底部と、分化中の皮脂細胞、そして毛包脂腺の導管内の角化細胞において発現している。

※pilosebaceous: 毛包脂腺。 pilo- 「髪」

Androgens induce the expression of sterol regulatory element binding protein (SREBP), the most important transcription factor of lipogenesis.26
アンドロゲンは、ステロール調節配列結合タンパク質 (SREBP) の発現を誘導する。
SREBP は脂質生成において最も重要な転写因子である。

Androgen-insensitive subjects who lack functional ARs do not produce sebum and do not develop acne.27
機能的な AR を欠いていてアンドロゲンに反応しない人たちは、皮脂が作られず、にきびはできない。

Increased AR protein levels have been determined in skin of acne patients.28
にきび患者の肌では AR タンパク質濃度の上昇が確認されている。



AR is a modular protein organized into functional domains, consisting of an N-terminal transcription activation domain (TAD), a DNA-binding domain and a C-terminal ligand-binding domain for androgens.29
ARはいくつかの機能的なドメインで組み立てられた 「モジュール式タンパク質」 である。
その構成は、N末端から、転写活性化ドメイン (TAD)、DNA結合ドメイン、そしてC末端側にはリガンドのアンドロゲンが結合するドメインがある。

※ligand: リガンド。受容体に結合するホルモンや分子

Ligand-activated ARs induce the transcription of androgen-responsive target genes.
リガンドにより活性化された AR は、アンドロゲン応答性の標的遺伝子の転写を引き起こす。

The TAD of AR mediates the majority of AR transcriptional activity and provides the most active coregulator interaction surface.30
AR の転写活性化ドメインは AR の転写活性の大半を仲介し、共調節因子との相互作用が最も活発になるような面を提供する。

The AR integrates a multitude of regulatory signals and its final transcriptional activity is integrated by the action of more than 150 known coregulators which are either coactivators or corepressors.31
AR は多くの調節シグナルを統合するが、その最終的な転写活性は150以上の既知の共調節因子 (共活性化因子または共抑制因子) の活動によって統合される。

FoxO1 is an important metabolically regulated AR corepressor and binds to the TAD, where it disrupts p160 coactivator binding and suppresses N-terminal/C-terminal-interaction, which is most important for AR transcriptional activity (Fig. 2A).32
FoxO1 はエネルギー代謝による調節を受けながらそれを AR に伝える、重要な 「共抑制因子」 である。
FoxO1 は転写活性化ドメインに結合して p160という 「共活性化因子」 の結合を中断させ、AR の転写活性にとって最も重要なN / C末端の相互作用を抑制する (Fig. 2A)。





※N-terminal/C-terminal-interaction: N末端 / C末端の相互作用。
"FoxO1 Mediates PTEN Suppression of Androgen Receptor N- and C-Terminal Interactions and Coactivator Recruitment"
「PTENはARのN / C末端の相互作用を抑制し、共活性化因子p160のリクルートを抑制するが、それはFoxO1によって仲介される」
上記中のFigure7Fがわかりやすい


Figure7
A model depicting the role of FoxO1 in PTEN-induced AR inhibition in prostate cancer cells and its suppression by AKT.
前立腺癌細胞内では、PTENによりARが阻害され、それはAKTによって抑制される。
その際のFoxO1の役割の模式図。

The model projects that in prostatic cells a function of nuclear FoxO factors is to suppress the AR N/C interaction and to limit AR activation by p160 coactivators.
図に示したのは、前立腺の細胞において核内のFoxO因子はARの N / C 相互作用を抑制し、p160共活性化因子によるARの活性化を制限するように機能するということである。

The negative and positive effects of the coactivators and FoxO factors provide a balance that keeps AR action in check.
共活性化因子 (p160) と共抑制因子 (FoxO) によるポジティブな、そしてネガティブな影響は、ARの活動を抑制するような 「バランス」 を提供する。

During prostatic tumorigenesis, loss of PTEN causes cytoplasmic localization of FoxO factors due to increased activity of AKT that phosphorylates FoxO factors.
前立腺がんが形成される間、PTENの機能喪失によりFoxO因子をリン酸化するAKTの活性が増加するため、FoxO因子は細胞質に局在化することになる。

This permits unopposed AR to drive uncontrolled prostate epithelial growth.
このため、ARは何にも邪魔されず前立腺の上皮を成長させる。

The model also projects that increased expression or activity of AIB1 or AKT, two known prostatic oncogenes, or reduced expression level or nuclear activity of FoxO factors themselves will have a similar consequence as the loss of PTEN.
このモデルでは、AIB1もしくはAKT (どちらも前立腺のがん遺伝子として知られる) の発現増加または活性増加によっても、PTENの喪失と同様の結果になるであろうことを予想させる。
FoxOそれ自体の発現が減少するか、核内での活性が減少しても同じである。


※project: <計画などを>提案する、<既知の事実から結果などを>推定する、予測する

※AIB1 (amplified in breast cancer-1): 別名SRC-3 (steroid receptor coactivator-3)、TRAM-1 (thyroid hormone receptor activator molecule 1)、NCOA3 (nuclear receptor coactivator 3)。つまりFigure7FのSRCsの別名

※Figure7FのAF1とAF2がそれぞれN末端とC末端。AFはActivation Functionの略。FxxLFはフェニルアラニンxxロイシンフェニルアラニンという疎水性配列

MT-PTEN, Mutant PTEN; RLU, relative luciferase units; WT-PTEN, wild-type PTEN.
変異PTEN; 相対的ルシフェラーゼ単位; 野生型PTEN







The AR repressive function of FoxO1 is attenuated by increased growth factor signaling with activation of the PI3K/Akt cascade.33,34
FoxO1 が AR を抑制するそのような機能は、成長因子シグナルが増加してPI3K / Akt カスケードが活性化することで弱められる。

On the other hand, the expression of several growth factors like IGF-1 and regulatory proteins of cell cycle control and lipogenesis are dependent on androgen signal transduction,35 pointing to the hierarchical control of AR-mediated gene expression for downstream AR-dependent growth factor signaling.
一方で、IGF-1 のようないくつかの成長因子と、細胞周期および脂質生成を制御するいくつかの調節タンパク質の発現は、アンドロゲンのシグナル伝達に依存している。
このことが暗示しているのは、ARを介した遺伝子発現は階層的に制御されながら、その下流のAR依存的な成長因子シグナル伝達へ向かう、ということである。

Nuclear FoxO1 extrusion by increased growth factor signaling and upregulation of AR transcriptional activity will thus augment the expression of a substantial set of AR-responsive target genes involved in acne pathogenesis.
成長因子シグナルの増加と、AR 転写活性の促進によって、核からFoxO1が押し出される。
そうしてにきびの病理発生に関与する AR 応答性標的遺伝子の発現は、かなりの数がいっせいに増加する。

FoxO1 regulation of AR activity at the genomic level is the connecting piece explaining the functional interaction of insulin/IGF-1 and androgens in the pathogenesis of acne.
FoxO1による遺伝子レベルでの AR 活性の調節は、にきびの病理発生においてインスリン / IGF-1とアンドロゲンの機能的な相互作用を説明するためのパズルのピースである。



Figure 2



(A)
FoxO1-mediated suppression of androgen-receptor (AR) by FoxO1-binding to the AR transcription activation domain (TAD) thereby inhibiting N-/C-terminal interaction of AR resulting in reduced AR transactivation.
FoxO1 は AR (アンドロゲン受容体) の転写活性化ドメイン (TAD) へ結合することで、ARを抑制する。
それにより N末端 / C末端の相互作用は阻害され、結果として AR の転写活性化は減少する。

(B)
Direct FoxO1-mediated suppression of PPARγ-regulated target genes.
PPARγによって調節される標的遺伝子は、FoxO1が直接 (PPARγを) 抑制する。

(C)
FoxO1-mediated suppression of the PPARγ promoter reducing PPARγ expression.
FoxO1を介した PPARγ プロモーターの抑制は、PPARγ の発現を減少させる。

(D)
FoxO1-mediated suppression of the SREBP-1c promoter reducing SREBP-1c expression, the key transcription factor of most lipogenic enzymes.
FoxO1 は SREBP-1c プロモーターを抑制し、SREBP-1cの発現を減少させる。
SREBP-1cは脂質生成の酵素にとって重要な転写因子である。

DBD, DNA binding domain;
DNA結合ドメイン

DHT, dihydrotestosterone;
ジヒドロテストステロン

RXR, retinoid X receptor;
レチノイドX受容体

PPARγ, peroxisome proliferator-activated receptor-γ.
ペルオキシソーム増殖剤応答性活性化受容体






Moreover, like an amplification loop, AR receptor signaling increased IGF-1-expression and IGF-1/IGF-1 receptor (IGF1R)-signaling in the ventral prostate gland.35
さらに、AR 受容体シグナルは IGF-1 の発現を増やし、腹側前立腺においては IGF-1 / IGF-1 受容体 (IGF1R) のシグナルを上昇させる。
それは増幅ループのようである。

Oral isotretinoin treatment has recently been shown to decrease serum IGF-1 levels,36 which may decrease AR-mediated gene expression.
イソトレチノインの経口投与は、血清中の IGF-1 濃度を低下させることが最近示されている。
それはおそらく AR を介した遺伝子発現を減少させる。

Furthermore, decreased AR protein levels have been observed in skin of male acne patients after oral isotretinoin treatment.37
さらに、男性にきび患者にイソトレチノインを経口投与すると、肌の AR タンパク質の濃度が減少したことが観察されている。

These data imply that isotretinoin treatment may downregulate the transcriptional activity of AR by increasing the nuclear concentration of the AR cosuppressor FoxO1.
これらのデータが意味するのは、イソトレチノインの投与は AR の共抑制因子である FoxO1 の核内濃度を増加させ、それにより AR の転写活性を抑制するということである。

Furthermore, the isotretinoin-induced decrease of IGF-1 serum levels may impair IGF-1/PI3K/Akt-mediated nuclear export of FoxO1.
さらに、イソトレチノインによるIGF-1血清レベルの減少は、IGF-1 / PI3K / Akt経路による核からのFoxO1排出を抑制する可能性がある。



Moreover, IGF-1 is regarded as an androgen-dependent stimulator of 5α-reductase activity.38
さらに、IGF-1 は、5α-リダクターゼの活性をアンドロゲン依存的に刺激すると考えられている。

※5α-reductase: 5α-還元酵素。テストステロンを5α-ジヒドロテストステロンに変換する

In fact, experimental evidence has been provided for decreased androgen 5α-reduction in skin and liver of men with severe acne after oral isotretnoin treatment.39
実際、重症にきびを患う男性にイソトレチノインを経口投与したところ、肌と肝臓でアンドロゲンの5α-還元が減少したという実験的なエビデンスが提供されている。

The isotretinoin-induced decrease of IGF-1 may reduce the conversion of less potent testosterone to the more potent dihydrotestosterone (DHT), thereby decreasing the activity status of the AR ligand binding domain, which binds DHT 10 times stronger than testosterone.
イソトレチノインによってIGF-1が減少すると、活性の低いテストステロンからより活性の高いジヒドロテストステロン (DHT) への変換はおそらく減少し、それにより AR のリガンド結合ドメインの活性状態は低下する。
リガンド結合ドメインはテストステロンの10倍の強さで DHT に結合する。



Free bioactive IGF-1 is controlled by IGF binding proteins (IGFBPs).
生理活性の高い遊離IGF-1は、IGF結合タンパク質 (IGFBP) によって制御されている。

In human dermal papilla cells, ATRA induced a significant increase of IGFBP-3,[40] which reduced the bioavailability of free IGF-1 for IGF-1/IGF1R-signaling with potential impact on nuclear FoxO1 import.
ヒトの真皮乳頭細胞では、ATRA によって IGFBP-3 が著しく増加し、IGF-1 / IGF-1Rシグナルに必要な遊離 IGF-1 の生物学的利用能を減少させる。
その影響として、FoxO1 が核へ移行させる可能性が上がる。

※dermal papilla: 真皮乳頭。真皮の表層から表皮に向かって深く突出した構造。毛細血管網が栄養補給を効果的に行うほか、マイスナー小体のような神経終末も存在する

※potential 可能性 (が上がる) + impact 影響 (する)

Thus, at least four mechanisms of isotretinoin treatment may explain reduced AR transcriptional activity affecting both the FoxO1 regulated N-terminal TAD and the androgen-regulated C-terminal AR ligand binding domain (Fig. 2A).
したがって、イソトレチノイン治療による少なくとも4つのメカニズムが AR 転写活性の減少を説明できるだろう。
FoxO1 により調節されるN末端の転写活性化ドメインと、アンドロゲンにより調節される C末端のリガンド結合ドメイン、その両方にイソトレチノインは影響するのである (Fig. 2A)。
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by travelair4000ext | 2013-06-12 09:58 | 翻訳  

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