にきびが必ず治る薬10

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3219165/#__sec9title

FoxOs and cell cycle arrest.
FoxOと細胞周期の停止





There is compelling evidence that retinoids alter the expression of FoxO transcription factors.8-10
レチノイドはFoxO転写因子の発現を変えるという、説得力のあるエビデンスが存在する。

It could be shown in neuroblastoma cells that ATRA induced increased expression of FoxO3a.9
ATRAは神経芽細胞腫において、FoxO3aの発現を増加させたと示すことができるだろう。

ATRA treatment of acute promyelocytic leukemia cells increased nuclear levels of FoxO3a which was associated with granulocytic differentiation and apoptosis.10
ATRAで急性前骨髄球性白血病細胞を処理すると、核内のFoxO3a濃度が上昇した。
FoxO3aは、顆粒細胞の分化およびアポトーシスと相関していた。

FoxO3a is the strongest activator of the FoxO1 promoter, thus increasing the transcription of FoxO1.11
FoxO3aはFoxO1プロモーターを強力に活性化し、FoxO1の転写を増大させる。

Upregulation of FoxO3a correlated with the expression of FoxO target genes p27, p130 and manganese superoxide dismutase (MnSOD).9
FoxO3aの発現促進は、FoxO標的遺伝子であるp27、p130、マンガンスーパーオキシドディスムターゼ (MnSOD) の発現と正の相関を示した。

FoxO expression induces a cell cycle exit into quiescence.
FoxOの発現は、細胞周期からの離脱と、静止状態への移行を引き起こす。

Increased expression of p130 protein is often associated with cell cycle exit and an entry into quiescence or senescence (Fig. 3).79,80
p130タンパク質の発現増加は、しばしば細胞周期の離脱、静止状態への移行や老化への移行と相関している (Fig. 3)。

Intriguingly, the pattern of ATRA-activated FoxO target genes of cell cycle arrest just resembles the observed changes of cell cycle proteins in isotretinoin-treated SEB-1 sebocytes like upregulation of p21 and downregulation of cyclin D1 (Table 1).76
ATRAはFoxOを活性化するが、そのFoxOは細胞周期を停止させる遺伝子を標的とする。
興味深いことに、この標的パターンはイソトレチノインで処理したSEB-1皮脂細胞において観察される細胞周期タンパク質の変化 (p21の発現促進、サイクリンD1の抑制) とよく似ているのである (Table 1)。



Recent studies on isotretinoin-induced changes in gene expression and apoptosis focused primarily on the regulatory role of RAR and RXR.78
最近の研究では、イソトレチノインが遺伝子発現とアポトーシスに引き起こす変化に関して、RARとRXRが果たす調整的な役割について主に焦点が当てられている。

However, it appears that not the primary ATRA-RAR/RXR interactions are responsible for the proapoptotic effect of isotretinoin but secondary responses due to upregulation of FoxO-transcription factors.
しかし、ATRA-RAR/RXRの一次的な相互作用はイソトレチノインによるアポトーシス促進効果の原因ではなく、FoxO転写因子の発現促進による二次的な応答がそうであるようだ。

Upregulated nuclear FoxO transcription factors are pivotal inducers of apoptosis in various cell systems.8,10,11,14,15
促進された核のFoxO転写因子は、様々な細胞システムにおける極めて重要なアポトーシス誘発因子である。

※inducer: 誘発因子、誘導物質

Increased CRABP-2 expression has been detected in suprabasal sebocytes of sebaceous follicles of isotretinoin-treated acne patients.81
イソトレチノインを投与したにきび患者では、皮脂腺内の基底細胞より上の皮脂細胞において、CRABP-2 (細胞内レチノイン酸結合タンパク質-2) の発現の増加が検出されている。

※suprabasal: 基底細胞より上の

CRABP-2 was strongly expressed in sebocytes compared to epidermis of isotretinoin-treated patients, pointing to a preferential transport of ATRA to RARs in sebocytes.
CRABP-2は、イソトレチノインを投与した患者の表皮と比べて皮脂細胞において強く発現していたが、これはATRAが皮脂細胞のRAR受容体へ優先的に輸送されることを示している。

Proapoptotic actitivies of ATRA are mediated predominantly by RAR and CRABP-2, its cognate intracellular lipid binding protein which delivers ATRA to RAR, whereas fatty acid binding protein 5 (FABP-5) shuttles the hormone to PPARβ/δ which exert pro-proliferative responses like those observed in keratinocytes.82
ATRAのアポトーシス促進活性は主にRARとCRABP-2、そして同系統の細胞内脂質結合タンパク質によって介在され、それらはATRAをRARへと運ぶ。
一方、脂肪酸結合タンパク質5 (FABP-5) は、そのホルモン (ATRA) をPPARβ/δへと運ぶことで、角化細胞で観察される 「増殖を促進する応答」 を引き出す。

※whereas: CRABP-2はRARへ、FABP-5はPPARβ/δへ、それぞれATRAを運ぶことで逆の作用を引き起こす。FABP-5とPPARβが多量に存在する特定の種類の細胞では、ATRAは増殖作用を引き起こす。
具体的には、このように報告されている
「ATRAは神経細胞の生存に重要 (critical for neuronal survival) であり、皮膚腫瘍の形成を促進する (enhance skin tumor formation)。
またATRAは様々な上皮の正常な角化に必須 (essential for normal keratinization in various epithelia) であって、皮膚の再生と基底角化細胞の過剰増殖を引き起こす。
しかしRARα/β/γを欠損したマウスの角化細胞は正常な増殖を示すので、皮膚でのいくつかのRA活性はRAR非依存である。」
(つまりFABP-5/PPARβ/δによる)




Figure 3

FoxO-induced G1/S arrest of the cell cycle.
FoxOによるG1/S期での細胞周期停止

Isotretinoin-mediated upregulation of cell cycle inhibitors p21 and p27 by FoxO binding to their promoters.
FoxOは細胞周期を阻害するp21とp27のプロモーターに結合するが、イソトレチノインはFoxOを誘導することでp21とp27の発現を促進する。

Growth factor-mediated nuclear export of FoxO proteins with consecutive downregualtion of p21, p27 and p130.
成長因子はFoxOタンパク質の核からの排出は、引き続いてp21、p27、p130の発現を抑制する。

ATRA, all-trans-retinoic acid;
オールトランスレチノイン酸

Akt, Akt kinase;
Aktキナーゼ

PI3K, phosphoinositol-3 kinase;
ホスホイノシトール-3キナーゼ

IGF-1, insulin-like growth factor-1.
インスリン様成長因子-1





Table 1

Overlapping gene regulatory functions of FoxO proteins and isotretinoin
FoxOタンパク質とイソトレチノインの遺伝子調節機能は重複している




The ability of ATRA to mediate proapoptotic signaling is thus cell specific and is associated with a high CRABP-2/FABP-5 ration which results in partitioning of ATRA to RAR signaling.82
アポトーシス促進シグナルを介在するATRAの能力はこのようにRARに特異的であり、その能力はFABP-5に対するCRABP-2の高い比率と相関している。
そうしてATRAはRARシグナル伝達だけに限定される結果になる。

ATRA-induced G1/G0 growth arrest of HL-60 cells is known to require the activation of the RARα and RXR.83
HL-60細胞はATRAによって成長が停止しG1からG0期へ移行するが、それにはRARαとRXRの活性化が必要であることが知られている。

HL-60: 前骨髄球性白血病細胞に由来する細胞株

Interestingly, FoxO3 has been identified as a key regulator for ATRA-induced apoptosis in acute promyelocytic leukemia.10
興味深いことに、急性前骨髄球性白血病においてATRAによるアポトーシス誘導の際にはFoxO3がその重要な調節因子として同定されている。

These data show that beside the sebocyte various other cell types are susceptible for isotretinoin/ATRA-induced apoptosis.84
これらのデータが示すのは、皮脂細胞だけでなく他の様々な細胞タイプが、イソトレチノイン/ATRAによるアポトーシスに感受性があるということである。



There is substantiated evidence that several transcription factors including FoxOs act downstream of ATRA.8
FoxOなどいくつかの転写因子は、ATRAの下流で作用するというエビデンスが立証されている。

The high correlation of gene-regulatory effects between known apoptotic mechanisms of FoxO-transcription factors and isotretinoin-induced apoptosis in SEB-1 sebocytes corroborates the suggestion that isotretinoin mediates its antiproliferative and apoptotic effects by upregulation of FoxO transcription factors, especially FoxO1 and FoxO3a (Table 1).13
FoxO転写因子による既知のアポトーシスメカニズムと、イソトレチノインによるSEB-1皮脂細胞でのアポトーシスを比較すると、両者の遺伝子の調節作用は高い相関性を示している。
このことは次のような示唆を裏づける。
つまり、イソトレチノインは、FoxO転写因子 (特にFoxO1とFoxO3a) の発現を促進することにより、その増殖抑制とアポトーシスの効果に影響を及ぼしているのである (Table 1)。
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by travelair4000ext | 2013-06-19 20:54 | 翻訳  

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