にきびが必ず治る薬13

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3219165/#__sec12title

FoxOs and c-myc.
FoxOとc-myc




FoxO transcription factors have been identified as important regulators of stem cell homeostasis.103
FoxO転写因子は、幹細胞のホメオスタシスを調節する重要な因子であることが明らかになっている。

※homeostasis: 恒常性、ホメオスタシス。多くの生理的機能が互いに協調し合って調節される動的な平衡状態

FoxOs play an increasing physiological role in the maintenance and integrity of stem cell compartments in a broad spectrum of tissues.103
FoxOは幹細胞分画の維持と完全性のために、広範囲の組織で生理的な役割を果たす。

※physiological: 生理的な。病理的 (pathological) でない

For instance, FoxOs cooperate to affect quiescence of hematopoietic stem cells by regulation of mediators of the G0/G1 and G1/S arrest including Rb/p130, cyclin G2, p27, p57, p21 and cyclin D2.103
例えばFoxOは、G0/G1期およびG1/S期を停止させるメディエーター (Rb/p130、サイクリンG2、p27、p57、p21、サイクリンD2) を調節することにより、協同して造血幹細胞の静止に影響を及ぼす。

Rb (Retinoblastoma): 細胞周期を抑制するタンパク質。RB遺伝子の異常は小児のretinoblastoma (網膜芽細胞腫) を引き起こすことから、癌抑制遺伝子とされる

p130 (Retinoblastoma-like protein 2, Rbl2): Rbファミリーの一つ

cyclin: サイクリン。細胞周期を制御するタンパク質で、分子内にサイクリンボックスというサイクリン依存性キナーゼ (CDK) との結合部位をもつ。ヒトの場合、G1からS期はサイクリンD、サイクリンE、サイクリンAによって制御され、G2からM期にはサイクリンBが関与する

cyclin G2: サイクリンG2はサイクリンG1と違ってC末端にPESTモチーフ (Pro, Glu, Ser, Thrを多く含む配列) が存在するため、タンパク質の安定性が低い

cyclin D2: サイクリンD2。細胞周期のG1を制御

cyclin-dependent kinase (CDK): サイクリン依存性キナーゼ。サイクリンとの結合がリン酸化部位の活性化に必須であるキナーゼ。CDK1 (cdc2) からCDK11までが存在する

p27 (Cyclin-dependent kinase inhibitor 1B, p27Kip1): サイクリン依存性キナーゼ阻害因子1B。サイクリンE-CDK2またはサイクリンD-CDK4複合体に結合して阻害し、G1期の進行を停止する

p57 (Cyclin-dependent kinase inhibitor 1C, p57Kip2): サイクリン依存性キナーゼ阻害因子1C。サイクリン-CDK複合体に結合して阻害

p21 (Cyclin-dependent kinase inhibitor 1): サイクリン依存性キナーゼ阻害因子1。サイクリン-CDK複合体に結合して阻害

FoxO-mediated stem cell regulation of stem cell quiescence resembles isotretinoin-mediated effects on sebocyte cell cycle arrest.
FoxOは幹細胞の静止状態を調節するが、これはイソトレチノインが皮脂細胞の周期停止に与える影響と似ている。

Thus, the question arises whether isotretinoin's sebumsuppressive effects are related to FoxO-induced quiescence of sebocyte stem cells?
そこで一つの疑問が生じる。
イソトレチノインの皮脂抑制的な効果は、FoxOによる皮脂幹細胞の静止が関係するのだろうか、ということである。



Recent evidence points to a substantial molecular cross talk between FoxO and c-myc dependent signal transduction.104,105
最近のエビデンスによれば、FoxO依存的シグナル伝達およびc-myc依存的シグナル伝達との間には、かなりの分子間クロストークが存在することが示されている。

※cross talk: 元々は電話の「漏話 (別の回線の話し声が聞こえること)」を意味するが、ここではシグナルが伝達されていく過程で他の経路と影響し合うことを指す

c-myc: 細胞由来ミック遺伝子。ニワトリの骨髄細胞腫ウイルス (myelocytomatosis virus) の癌遺伝子 (v-myc) に対応する、細胞由来 (cellular) 癌遺伝子。c-myc遺伝子がコードするMycタンパク質は、塩基性領域(basic)-ヘリックスループヘリックス (bHLH) とロイシンジッパー (LZ) ドメインから構成され、同様の構造をもつMaxタンパク質 (myc-associated factor X) と二量体を形成することでE-box配列 (CANNTG) と結合する転写因子として働く

In colon cancer cells, induction of the transcriptional repressor protein Mxi1-SRα of the Mad/Mxd family of proteins by FoxO3a repressed myc-dependent gene expression.104
結腸がん細胞 (DLD-1) において転写抑制タンパク質Mxi1-SRα (Mad/Mxdタンパク質ファミリー) をFoxO3aによって誘導すると、mycに依存的な遺伝子発現が抑制された。

Mxi1 (MAX interacting protein 1, MAD2, MXD2): MAXと競合することによりmyc遺伝子を抑制する転写抑制因子で、bHLH構造を持つ。104では、FoxO3aによるMxi1の誘導はMxi1-SRαアイソフォーム特異的であったとしている

※Mad/Mxd (Max dimerization protein): Maxと二量体 (dimer) 化して阻害するタンパク質ファミリー

FoxO3a activation induced a switch in promoter occupancy from myc to Mxi1 on the E-box containing promoter regions of two studied myc target genes.
FoxO3aの活性化は、mycが標的とする2つの遺伝子のプロモーター領域を含むE-box上で、mycからMxi1へとプロモーター占有状況の交代を誘導した。

※two studied myc target genes: この研究で調査された (studied) のは、APEXとFOXM1

siRNA-mediated transient silencing of Mxi1 or all Mad/Mxd proteins reduced exit from S phase in response to FoxO3a activation and stable silencing of Mxi1 or Mad1 reduced the growth inhibitory effect of FoxO3a.
siRNAによりMxi1または全Mad/Mxdタンパク質を一過性にサイレンシングすると、FoxO3a活性化に応じた細胞周期からの脱出は減少した。
そしてMxi1またはMad1の安定的なサイレンシングは、FoxO3aの成長阻害効果を減少させた。

※transient silencing: siRNAによる遺伝子発現のサイレンシング (発現抑制) は一過性 (transient)

※exit from S phase in response to FoxO3a activation: 直訳すると「S期からの脱出」。ここでは「細胞周期の停止」。104の後半に "cell cycle exit in response to FOXO3a activation" とある

Thus, the induction of Mad/Mxd proteins contributes to the inhibition of proliferation in response to FoxO3a activation.
こうして、Max/Mxdタンパク質は、FoxO3a活性化に応じた増殖の阻害に寄与する。

Direct regulation of Mxi1 by FoxO3a appears to be an mechanism through which the PI3K/Akt/FoxO pathway can modulate c-myc function.104
FoxO3aによるMxi1の直接的な調節は、PI3K/Akt/FoxO経路がc-myc機能を調整するための補助的なメカニズムのようである。



There is another important connection bewteen FoxO and c-myc regulation of the p27 cyclin dependent kinase inhibitor.
FoxOとc-mycはサイクリン依存性キナーゼ阻害因子p27を調節するが、両者の間にはもう一つ重要なつながりが存在する。

It has been shown in murine WEHI 231 immature B lymphoma cells that inhibition of PI3K/Akt signaling decreased the levels of NFκB and c-myc, which has been shown to repress p27 promoter activity.105
WEHI 231マウス未熟Bリンパ腫細胞株において、PI3K/Aktシグナルの阻害はNFκBおよびc-mycの濃度を減少させた。
それらはp27プロモーター活性を抑制することが示されている。

p27 is coordinately regulated via two arms of a signaling pathway that are inversely controlled upon inhibition of PI3K: induction of the activator FoxO3a and downregulation of the repressor c-myc.105
p27はシグナル経路の「2つの支流」を経由して等しく調節され、それはPI3Kの阻害に対して正反対に制御される。
つまり、PI3Kの阻害は、p27活性化因子であるFoxO3aを誘導し、p27抑制因子のc-mycを抑制する。


FoxO1a, FoxO3a and FoxO4 transactivate the p27 promoter.105
FoxO1aとFoxO3、そしてFoxO4は、p27のプロモーターをトランス活性化する。

FoxO3a induced p27 transcription and apoptosis of Ba/F3 cells.106
FoxO3aはp27の転写を誘導し、Ba/F3細胞をアポトーシスさせた。

※Ba/F3 cell: C3H系統マウスproB細胞に由来し、サイトカインのIL-3依存的に増殖する (IL-3がなければ増殖しない) 細胞株

The p27 cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitor plays an essential role in transition through the G1 phase, in particular the restriction point, via binding to and inhibiting such complexes as cyclin E-CDK2 and cyclin A-CDK2.107
サイクリン依存性キナーゼ (CDK) の阻害因子であるp27は、サイクリンE-CDK2 / サイクリンA-CDK2のような複合体と結合して阻害することにより、G1期の進行 (特にR点) において極めて重要な役割を演じる。

※restriction point: R点。ここを過ぎるとDNA複製のS期に入り、細胞周期は止まることなく一巡する。臨界点

There is strong evidence that FoxOs induce G1 arrest through expression of p27, p21 and p130 and increase the duration of the G2 phase of the cell cycle by inducing cyclin G2 (Fig. 3).80,108-112
FoxOはp27、p21、p130の発現を通してG1期の停止を誘導するという、強力なエビデンスが存在する。
さらに、FoxOはサイクリンG2を誘導することにより、細胞周期のG2期が持続する期間を延長する (Fig. 3)。

Assuming that this regulatory mechanism operates in sebocytes and sebocyte stem cells as well, the reciprocal control of FoxO3a and c-myc via the PI3K pathway could modify sebcaous gland proliferation via p27 regulation.
皮脂細胞、そして皮脂幹細胞においてもこの調節メカニズムが働いていると仮定すると、PI3K経路によるFoxO3aとc-mycの相互的な制御は、p27の調節を通して皮脂腺全体の分化を修正することができるだろう。

※assuming that: ~と仮定すれば (分詞構文)

※as well: その上、~もまた、同様に



High levels of growth factors, insulin and IGF-1 in puberty, hyperinsulinemic western diet (hyperglycemic carbohydrates and insulinotropic milk) or acne-associated syndromes with insulin resistance would trans-locate FoxOs from the nucleus by increased PI3K/Akt singaling,
高濃度の成長因子 (思春期のインスリンとIGF-1)、高インスリン血症を引き起こす西洋的な食生活 (血糖値の上がりやすい炭水化物とインスリン分泌促進的な牛乳)、またはインスリン抵抗性を伴うにきび相関症候群、これらはPI3K/Aktシグナルを増加させることにより、FoxOを核から移動させる。

whereas isotretinoin treatment with proposed upregulation of FoxOs counterbalances the effect of increased growth factor signaling in acne and downregualtes increased sebocyte proliferation and induces sebocyte apoptosis, the main regulatory features of FoxO transcription factors (Fig. 3).
一方イソトレチノインによる治療は、FoxOの発現を促進すると提唱されている。
FoxOはにきびにおいて増加している成長因子シグナルの影響と釣り合い、増加した皮脂細胞の増殖を抑制し、さらに皮脂細胞のアポトーシスを誘導するが、このような調節機能がFoxO転写因子の主な特徴なのである (Fig. 3)。
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by travelair4000ext | 2013-06-29 22:30 | 翻訳  

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