にきびが必ず治る薬20

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3219165/#__sec18title

Isotretinoin, FoxOs, TLRs and NFκB signaling.
イソトレチノイン、FoxO、TLR、NFκBシグナル




The growth factor-stimulated PI3K/Akt pathway activates NFκB signaling that inhibits apoptosis and triggers inflammatory responses and mediates just the opposite of FoxO-mediated gene transcription.147
成長因子によって刺激されたPI3K/Akt経路は、NFκBシグナルを活性化する。
このシグナルが仲介するのはFoxOによる遺伝子転写のちょうど正反対であり、アポトーシスを妨げ、炎症反応の引き金を引く。

※PI3K/Akt pathway activates NFκB signaling: 147参照。

Figure. 1
長寿タンパク質とインスリン/IGF-1/NKκBシグナル経路の相互作用を図に示す。
PI3K/Aktシグナルの阻害は長寿の「ドワーフ表現型」につながるが、持続的なPI3K/Akt活性の維持はFoxOを阻害してNFκBシグナルを強め、早くから老化を促進し、老化に関連する変性疾患を悪化させる。
「長寿遺伝子」のSIRT1とSIRT6、およびFoxOは、NFκBシグナルを阻害する。


※dwarf: 小人。147ではマウスの表現型を意味しているが、ヒトにおいてもラロン症候群という成長ホルモン受容体の異常による低身長症が存在する。ラロン症候群には癌やにきび、糖尿病が少ない



Acne in puberty and acne-associated syndromes are associated with increased insulin/IGF-1 signaling.12,20,21
思春期のにきびと、にきびに関連する症候群は、成長因子であるインスリン/IGF-1シグナルの増加と相関している。
Figure 2.
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Figure 3.
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Excessive insulin/IGF-1 signaling activates the Akt/IKK/NFκB pathway.147
過剰なインスリン/IGF-1シグナルは、Akt/IKK/NFκB経路を活性化する。

The canonical pathway of NFκB activation transduces signals from Toll-like receptors (TLRs) and several cytokine receptors like interleukin-1 receptor (IL-1R) mainly to the IKKβ kinase.148,149
Toll様受容体 (TLR) からのシグナルおよびインターロイキン-1受容体 (IL-1R) のようないくつかのサイトカイン受容体からのシグナルは、NFκB活性化の古典的な経路によって主にIKKβキナーゼへと伝達される。

※IKKβ kinase: 148参照。







Activation of PI3K/Akt signaling by IGF-1 has been shown to increase SREBP-1 expression and sebaceous lipogenesis.72
IGF-1によるPI3K/Aktシグナルの活性化は、SREBP-1の発現および皮脂の脂質生成を増加させることが示されている。

Sebaceous triglycerides are a preferred nutrient source of P. acnes, a critical milieu factor for P. acnes follicular hypercolonization and biofilm formation which trigger TLR-signaling of surrounding cells of the follicular environment.
皮脂のトリグリセリドはP.アクネ菌が好む栄養源であり、P.アクネ菌が毛包で過剰に増殖してバイオフィルムを形成するための重要な環境因子である。
このバイオフィルムは、毛包の周囲の細胞でTLRシグナルの引き金を引く。

※P. acnes (Propionibacterium acnes): ざ瘡プロピオニバクテリウム。ざ瘡の原因とされるプロピオン酸菌のこと。炭水化物からプロピオン酸および酢酸を生成する

※biofilm: 微生物の分泌した多糖類などにより形成された膜

Indeed, TLR expression was found to be increased in the epidermis of acne lesions (TLR2, TLR4) and macrophages (TLR2) in which P. acnes induced cytokine production through a TLR2-dependent pathway.150,151
実際、にきび病巣部の表皮ではTLR2とTLR4が、マクロファージではTLR2の発現がそれぞれ増加し、そこでP.アクネ菌はTLR2依存性の経路によってサイトカインの産生を引き起こしたことが判明した。

Distinct strains of P. acnes induced selective human β-defensin-2 and IL-8 expression in human keratinocytes through TLRs.152
それとは別のP.アクネ菌株は、ヒト角化細胞のTLRを通して、選択的にヒトβディフェンシン-2とIL-8を発現させた。

※defensin: ディフェンシン。抗菌作用のあるポリペプチドで、29から38のアミノ酸残基からなる。βディフェンシンは主に上皮に発現し、細菌の細胞壁に侵入して破壊する


P. acnes, by acting on TLR2, activates NFκB and stimulates the secretion of IL-6 and IL-8 by follicular keratinocytes and IL-8 and IL-12 by macrophages, giving rise to inflammation.
P.アクネ菌はTLR2に作用することによってNFκBを活性化し、毛包の角化細胞によるIL-6とIL-8の分泌、およびマクロファージによるIL-8とIL-12の分泌を刺激して、炎症を起こす。

Thus, TLRs play an important role in the induction of innate immunity and inflammatory cytokine responses in acne.153
このように、TLRは、にきびでの自然免疫の誘導と炎症性サイトカインの応答において重要な役割を演じる。

Both, the insulin/IGF-1-mediated upregulation of Akt-mediated NFκB-signaling and P. acnes-TLR-mediated NFκB-signaling contribute to the upregulation of inflammatory cytokines in acne.
インスリン/IGF-1を介したAktによるNFκBシグナルの発現の促進、そしてP.アクネ菌からTLRを介したNFκBシグナルは、どちらもにきびにおける炎症性サイトカインの増加に寄与している。



Intriguingly, TLR2 contains a PI3K binding motif and activation of PI3K is particularly important for TLR2 signaling.154
興味深いことに、TLR2はPI3K結合モチーフを持っており、PI3Kの活性化はTLR2シグナルにとって特に重要である。

In response to bacterial ligands, Src family kinases initiate TLR2-associated signaling, followed by recruitment of PI3K and phospholipase Cγ necessary for the downstream activation of proinflammatory gene transcription.155
細菌性リガンドに対してSrcファミリーキナーゼはTLR2からのシグナルを開始し、その後、PI3KとホスホリパーゼCγがリクルートされる。
それらは下流にある炎症性遺伝子の転写活性化に必要である。

※Src family kinase: Src (サーク) ファミリーキナーゼ。受容体と共役して細胞内にシグナルを伝達するチロシンキナーゼファミリー。C末端のSH1キナーゼドメインがSH2/SH3ドメインによって抑制されるという構造を共通して持つ

※followed by recruitment of PI3K: 155参照。


PI3K activation is not only associated with TLR signaling but as well as with IL-1/IL-1R signaling, which both converge in increased activation of NFκB.147
PI3K活性化はTLRシグナルに連動するだけでなく、IL-1/IL-1受容体シグナルともつながるが、それらは両方ともNFκBの活性化の増大へと集中する。

Furthermore, a direct interaction between PI3K and TLRs or their adaptor proteins, such as MyD88, has been reported.154,156
さらに、PI3Kは、TLRもしくはTLRのアダプタータンパク質 (MyD88など) と直接相互作用することが報告されている。

※interaction between PI3K and TLRs or MyD88: 156参照。

Figure 7.
TLR4、MyD88、PI3K (p85) の相互作用についての仮説モデル
1. PIP2との相互作用によってTIRAPが、TLR4膜タンパク質にリクルートされる。
2. TIRAPは、MyD88ダイマーとPI3K (p85) の複合体をTLR4へリクルートするのを促進する。
3. PI3KはPIP2をPIP3へ変換する。したがって局所的に膜のPIP2量を減少させる。
4. PIP2消費の結果として、TIRAPは膜から離れ、結果としてシグナルは低下する。




Thus, growth factor-signaling via PI3K/Akt/NFκB as well as TLR2/PI3K/Akt/NFκB signal transduction are integrated at the level of Akt activation most likely resulting in a nuclear deficiency of FoxOs.
このようにして、成長因子からPI3K/Akt/NFκBへのシグナルと、そしてTLR2からPI3K/Akt/NFκBシグナル、それらはAkt活性化レベルへと統合され、まず間違いなく核からFoxOがいなくなるという結果になる。

Isotretinoin treatment with upregulation of FoxOs will counterbalance the nuclear FoxO deficiency of growth factor-activated PI3K/Akt and will thereby attenuate PI3K/Akt-mediated proinflammatory NFκB signaling.
イソトレチノインの治療ではFoxOの発現が促進され、成長因子によるPI3K/Akt活性化が引き起こすFoxOの核不在と釣り合う。
したがって、PI3K/Aktによる炎症性サイトカインのNFκBシグナルを弱めるだろう。






In a vicious cycle, P. acnes might stimulate TLR2 on sebocytes which further increase PI3K/Akt-mediated sebaceous lipogenesis.
P.アクネ菌は皮脂細胞のTLR2を刺激し、それはさらにPI3K/Aktによる皮脂脂質生成を増加させるという悪循環を生む。

TLR2 and TLR4 are constitutively expressed on SZ95 sebocytes.157
TLR2とTLR4は、SZ95皮脂細胞で構成的に発現している。

※constitutive express: 構成的発現。環境や条件にかかわらず常に転写、翻訳されていること。調節的発現の対語

Interestingly, P. acnes exposure to hamster sebaceous glands has been shown to augment lipogenesis in vivo and in vitro.158
興味深いことに、P.アクネ菌をハムスター皮脂腺に曝露させると脂質生成が促進されることが、in vivoとin vitroで示されている。

This observation implicates that TLR2-mediated PI3K/Akt activation might not only be involved in the stimulation of inflammatory responses to P. acnes but also to P. acnes-triggered TLR2/PI3K/Akt-stimulated sebaceous lipogenesis.
この観察が意味するのは、TLR2を介したPI3K/Akt活性化はP.アクネ菌への炎症応答の刺激に関与するだけではなく、P.アクネ菌が引き起こす皮脂脂質生成にも影響するかもしれない、ということである。

Downregulation of PI3K/Akt-mediated sebaceous lipogenesis by isotretinoin-induced upregulation of nuclear FoxOs would just impair lipogenesis and reduce the lipophilic follicular milieu for P. acnes overgrowth and P. acnes-mediated proinflammatory TLR2/PI3K/Akt/NFκB signal transduction.
イソトレチノインは核内FoxOを促進することでPI3K/Aktを介した皮脂脂質生成を抑制し、それはまさにP.アクネ菌が過剰に育つための脂質が豊富な毛包環境を弱め、P.アクネ菌を介した炎症性のTLR2/PI3K/Akt/NFκBというシグナル伝達を減少させるだろう。
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by travelair4000ext | 2013-07-24 08:11 | 翻訳  

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