にきびが必ず治る薬25

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3219165/#__sec25title

FoxO1 and Isotretinoin-Induced Hepatotoxicity
FoxO1とイソトレチノインにより引き起こされる肝毒性




In approximately 15-20% of patients treated with isotretinoin mild-to-moderate transitory elevations of mitochondrial liver enzymes (aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase) have been observed.175
イソトレチノインで治療された患者の約15から20パーセントにおいて、肝臓のミトコンドリア酵素 (アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ) の軽度から中度の一次的な上昇が観察されている。

※15-20%: 175参照。ASTやALTの他にも、総コレステロールやトリグリセリド (中性脂肪) などが著しく上昇した

aspartate aminotransferase (AST): アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ。GOT

alanine aminotransferase (ALT): アラニンアミノトランスフェラーゼ。GPT

Circulating levels of alkaline phosphatase, lactic dehydrogenase and bilirubin may also become elevated during retinoid therapy.2,175
レチノイド治療の間は、アルカリフォスファターゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、ビリルビンの循環濃度も上昇する可能性がある。

※alkaline phosphatase (ALP): アルカリフォスファターゼ。アルカリ (pH10) が至適pHの酵素。アイソザイムとして臓器非特異型 (肝臓型/骨型/腎臓型)、小腸型、胎盤型、生殖細胞型があり、臓器非特異型は骨代謝と関連する

※lactic dehydrogenase (LDH): 乳酸デヒドロゲナーゼ。解糖系でピルビン酸から乳酸を生成する

※bilirubin: ビリルビン。ヘムからビリベルジンを経て代謝されたもの。抗酸化作用がある

Again, we have to ask whether upregulated hepatic FoxO1 is the common cause of liver toxicity resulting in mitochondrial dysfunction with increased release of mitochondrial enzymes and increase in bilirubin?
再び、我々は問わなければならない。
発現が促進された肝臓のFoxO1が肝毒性に共通する原因かどうか、そしてその結果としてミトコンドリアの機能不全 (ミトコンドリア酵素の放出の増加、ビリルビンの増加を伴う) が起きているのかどうか。






The critical role of FoxO1 in hepatic glucose and lipid metabolism is well established and reviewed extensively elsewhere in reference 19.
肝臓のグルコースと脂質の代謝においてFoxO1が重要な役割を果たしていることは十分に立証されており、参照先19で包括的にレビューされている。

※reference 19: このReviewのFigure 2Bは、

19のFigure 5 (adipocyte) を参考にしているようだ。

19ではさらに、「FoxO1はインスリン抵抗性、ERストレス、遊離脂肪酸により活性化し、FoxA2と競合するなどしてPDX1等を抑制し、膵臓β細胞の増殖を妨げる。しかし飢餓時にも活性化し、サイクリンD1を促進し、β細胞の増殖を促進もする」とある


Under ordinary conditions, feeding stimulates insulin secretion from pancreatic β-cells, and FoxO1 in the liver is inhibited by insulin signal via IRS/PI3K/Akt cascade (Fig. 1).
通常の状態では、摂食は膵臓β細胞からのインスリン分泌を刺激し、インスリンからIRS/PI3K/Aktカスケードを経由するシグナルによって、肝臓のFoxO1は阻害される (Fig. 1)。


In fasting state, insulin signal is weak and FoxO1 is activated by translocation into the nuclei to trigger gluconeogenesis for glucose supply.
絶食状態では、インスリンシグナルは弱く、FoxO1は核へのトランスロケーションによって活性化され、糖新生を活性化してグルコースを供給する。

Under insulin resistance conditions, however, hyperactive FoxO1 promotes gluconeogenesis in such an uncontrolled way that it leads to hyperglycemia.
しかし、インスリン抵抗性の状態下では、過剰に活性化したFoxO1は糖新生を制御不能なまでに促進して、高血糖につながる。



It is well known that isotretinoin impairs insulin resistance.176,177
イソトレチノインがインスリン抵抗性を悪化させることはよく知られている。

This fact can be well explained by FoxO1-mediated upregulation of phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK), the key enzyme of gluconeogenesis.19
この事実は、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ (PEPCK) のFoxO1による促進で説明することができる。
PEPCKは糖新生の鍵となる酵素である。

phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK): オキサロ酢酸とGTPから、ホスホエノールピルビン酸、CO2、GDPを生成する反応を触媒する酵素。絶食やグルカゴンにより肝臓で合成が増加し、インスリンによって低下することが知られている

Thus, hyperactive FoxO1 explains impaired insulin sensitivity and an increased disposition for hyperglycemia observed under isotretinoin treatment (Fig. 4).
このように、過剰に活性化したFoxO1は、イソトレチノインの治療で見られるインスリン感受性の障害と高血糖になりがちな傾向を説明する (Fig. 4)。



Figure 4.

Isotretinoin/FoxO1-mediated upregulation of hepatic gene expression at the promoter level
イソトレチノイン/FoxO1による肝臓の遺伝子発現のプロモーター段階での促進

: upregulation of phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) results in gluconeogenesis
ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ (PEPCK) の促進は、糖新生につながる

; upregulation of apolipoprotein C-III (Apo CIII) inhibits the activity of lipoprotein lipase (LPL)
アポリポタンパク質C-III (Apo CIII) の発現促進は、リポタンパク質リパーゼ (LPL) の活性を阻害する

; upregulation of microsomal triglyceride transfer protein (MTP) leads to increased production and secretion of very low density lipoproteins (VLDL).
ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質 (MTP) の発現促進は、超低密度リポタンパク質 (VLDL) の産生と分泌の増加につながる。

Increased expression of heme oxigenase 1 (Hmox1) results in cytochrome degradation and mitochondrial damage with impaired β-oxidation of fatty acids (FAs) leading to increased formation of hepatic triglycerides (TG).
ヘムオキシゲナーゼ1 (Hmox1) の発現増加の結果として、シトクロムは分解し、脂肪酸のβ-酸化が機能せずミトコンドリアは障害され、肝臓のトリグリセリド (TG) 形成は増加する。







Furthermore, recent observations indicate that activated FoxO1 impairs fatty acid oxidation.
さらに、最近の観察では、活性化したFoxO1は脂肪酸の酸化を障害することを示している。

A hepatic increase in fatty acids may promote dyslipidemia which may arise at least in part from mitochondrial dysfunction (Fig. 4).178-180
肝臓で増加した脂肪酸は脂質異常症を促進する可能性があり、それは少なくとも部分的にはミトコンドリアの機能不全から生じるのかもしれない (Fig. 4)。

By directly binding the promoter, FoxO1 induces heme oxigenase-1 (Hmox1) that reduces the heme content required for expression, stability and function of electron transport chain (ETC) components.178,181
FoxO1は直接プロモーターに結合することでヘムオキシゲナーゼ-1 (Hmox1) を誘導する。
ヘムオキシゲナーゼ-1は、電子伝達系 (ETC) を構成する複合体の発現・安定性・機能に必要なヘムの量を減少させる。

heme: ヘム (hemato + in の短縮形)。ヘモグロビン、ミオグロビン、シトクロムなどを構成する

Heme is the functional prosthetic group of all cytochromes in the liver which drive the mitochondrial ETC.
ヘムは肝臓のミトコンドリアの電子伝達系を駆動する、全てのシトクロムを機能させるための補欠分子族である。

FoxO1-mediated induction of Hmox1 disrupts the ETC and impairs mitochondrial metabolism including fatty acid β-oxidation.
FoxO1を介したHmox1の誘導は電子伝達系を中断させ、脂肪酸β-酸化を含むミトコンドリアの代謝を障害する。

Hyperactivated FoxO during severe insulin resistance contributes to the accumulation of hepatic lipids.178-180
重度のインスリン抵抗性で過剰に活性化したFoxOは、肝臓の脂質蓄積を引き起こす。

Adenoviral delivery of constitutively nuclear FoxO1 to mouse liver promotes hepatic triglyceride accumulation that can progress to steatosis as seen in hypervitaminosis A syndrome.180
アデノウィルスによりマウス肝臓に導入された核FoxO1の構成的発現は、肝臓のトリグリセリド蓄積を促進した。
これはビタミンA過剰症候群において見られるような脂肪肝に進行し得る。

The lipid accumulation is associated with decreased fatty acid oxidation.
脂質蓄積は、脂肪酸の酸化の減少と相関する。

In rats, administration of isotretinoin (100 mg/kg diet) increased the total hepatic lipid and triglyceride content as well as serum triglyceride concentrations.182
ラットにおいて、イソトレチノインの投与 (100ミリグラム/食事1キロ) は肝臓の脂質およびトリグリセリドの総量を増加させた。
血清トリグリセリド濃度は無論である。






FoxO1 mediated increase in heme oxigenase-1 with resultant mitochondrial dysfunction is of fundamental biological importance and explains the isotretinoin-mediated increase of mitochondrial liver enzymes.
FoxO1が介在するヘムオキシゲナーゼ-1の増加と、結果として生じるミトコンドリアの機能不全は生理学的に根本的な重要性をもち、イソトレチノインによる肝臓のミトコンドリア酵素の増加を説明する。

ATRA, alitretinoin and isotretinoin are able to induce membrane permeability transition observed as swelling and decrease in membrane potential in isolated rat liver cells (Fig. 4).183
分離したラット肝臓細胞において、オールトランスレチノイン酸、アリトレチノイン、イソトレチノインは、ミトコンドリア膜透過性の変化を引き起こし、それはミトコンドリアの膨張として観察された。
そしてそれらは、膜電位の低下も誘導することが可能である。

※tretinoin (all-trans-retinoic acid): トレチノイン。オールトランスレチノイン酸 (ATRA)


※alitretinoin (9-cis-retinoic acid): アリトレチノイン


※isotretinoin (13-cis-retinoic acid): イソトレチノイン


Isotretinoin appeared to be the most effective and stimulated the release of cytochrome c from mitochondria, suggesting a potential target of retinoids in the induction of cell apoptosis.183
三つの中でもイソトレチノインは最も効果的であるらしく、ミトコンドリアからシトクロムcの放出を刺激した。
このことは細胞のアポトーシス誘導において、それが潜在的にレチノイドの標的であることを示唆した。

Isotretinoin's effect on mitochondrial permeability via FoxO1-mediated inhibition of the ETC not only explains the increased release of mitochondrial liver enzymens but also increased bilirubin levels following increased heme catabolism.
イソトレチノインはFoxO1を介して電子伝達系を阻害し、ミトコンドリア透過性へ影響を与える。
このことは、肝臓のミトコンドリア酵素の放出増加だけでなく、ヘムの異化が増加した後のビリルビン濃度の上昇も説明する。






Remarkably, FoxO1-upregulated heme oxigenase-1 and disturbance of mitochondrial function and integrity may be an important trigger for the intrinsic pathway of apoptosis.
注目すべきことに、FoxO1によるヘムオキシゲナーゼ-1発現促進とミトコンドリアの機能障害は、アポトーシスの内因性経路の重要な引き金である可能性がある。

In this regard, isotretinoin mimics growth factor withdrawal with upregulation of FoxO1/heme oxigenase-induced intrinsic pathway of apoptosis mediated through mitochondrial instability (Fig. 4).
この点について、イソトレチノインはFoxO1/ヘムオキシゲナーゼの発現を促進させ、成長因子の枯渇を擬態する。
FoxO1/ヘムオキシゲナーゼはミトコンドリアの不安定性を介して、アポトーシスの内因性 (本来備わった) 経路を誘発するのである (Fig. 4)。






Togehter, the effects of isotretinoin on hepatic glucose, lipid and heme metabolism as well as mitochondria-dependend apoptosis may be well explained by isotretinoin-induced overexpression of hepatic FoxO1.
合わせて考えると、イソトレチノインが肝臓のグルコース、脂質、ヘムの代謝に与える影響 (ミトコンドリア依存的なアポトーシスへの影響は無論である) は、イソトレチノインによる肝臓のFoxO1過剰発現によって十分に説明されるだろう。
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by travelair4000ext | 2013-08-07 11:07 | 翻訳  

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