にきびが必ず治る薬26

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3219165/#__sec26title

Isotretinoin-Induced Hypertriglyceridemia
イソトレチノインにより引き起こされる高トリグリセリド血症




Isotretinoin at pharmacological doses elevates plasma triglycerides and induces overt hypertriglyceridemia.184-186
薬理的な服用量のイソトレチノインが血漿のトリグリセリドを上昇させ、高トリグリセリド血症を引き起こすことは明らかである。

There are at least three mechanisms involved in the generation of isotretinoin-induced hypertriglyceridema:
イソトレチノインによる高トリグリセリド血症の発症に関与するメカニズムは、少なくとも三つ存在する。



 1.
Hepatic triglycerides and free fatty acids are elevated by isotretinoin treatment as a result of FoxO1-mediated upregualtion of heme oxigenase-1 with impaired activity of the ETC and diminished fatty acid oxidation.179,180
肝臓のトリグリセリドと遊離脂肪酸はイソトレチノインの治療によって上昇するが、それはFoxO1を介したヘムオキシゲナーゼ-1発現促進と、それに伴う電子伝達系の活性の障害ならびに脂肪酸の酸化の減少の結果としてである。

Increased free fatty acids in the liver are incorporated into triglycerides.
肝臓において増加した遊離脂肪酸は、トリグリセリドに組み入れられる。



 2.
Hepatic very low density lipoprotein (VLDL) production is facilitated by microsomal triglyceride transfer protein (MTP) in a rate-limiting step that is regulated by insulin.
肝臓の超低密度リポタンパク質 (VLDL) 生成は、インスリンによって調節される律速段階において、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質 (MTP) によって促進される。

※microsome: ミクロソーム。破砕した細胞を遠心して得られる分画の一つで、小胞体やミトコンドリアなどに由来する

※microsomal triglyceride transfer protein (MTP): ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質。VLDL粒子の組立てに必要。188Figure 2参照

Figure 2.
「肝臓でのVLDL組立て。
VLDLの組立ては、アポBの翻訳および小胞体内への移動とメカニズム的に連動する過程において始まる。まず、アポB翻訳初期のポリペプチドへ脂質が付加される。
MTPは、脂質をアポB初期分子へ輸送するための分子シャペロンとして作用し、その結果トリグリセリド (TG) に富んだVLDL粒子の生成に至る。
VLDL形成の後期にMTPが必要とされるかどうかについて異論はあるが、VLDL粒子が成熟するまでの組立てにおいて、中心的な脂質の大部分は、(MTPによって) 脂質が十分に付加されていないアポBへと組み入れられる。」




In hepatocytes, FoxO1 binds and stimulates MTP promoter activity (Fig. 4).
肝細胞において、FoxO1はMTPのプロモーターに結合して活性を刺激する (Fig. 4)。


Mice that expressed a constitutively active FoxO1 transgene revealed enhanced MTP expression, augmented VLDL production and elevated plasma triglyceride levels.187
構成的に活性化するFoxO1導入遺伝子を発現させるマウスの実験では、MTPの発現が促進されてVLDL生成が増加し、血漿トリグリセリド濃度は上昇したことが明らかになった。

VLDL production is suppressed in response to increased insulin release after meals by insulin-mediated PI3K/Akt activation and reduction of nuclear levels of FoxO1.188
食後のインスリン放出の増加に応答してVLDL産生は抑制されるが、それはインスリンを介したPI3K/Aktの活性化と、FoxO1の核内濃度の減少による。

Thus, isotretinoin-induced upregulation of nuclear FoxO1 would nicely explain increased hepatic VLDL synthesis resulting in retinoid-induced hypertriglyceridemia.
このように、イソトレチノインによる核内FoxO1の促進は、肝臓のVLDL合成の増加とその結果としての「レチノイド高トリグリセリド血症」を、うまく説明することができるだろう。



 3.
A third mechanism provides indirect evidence for isotretinoin's ability to raise nuclear FoxO1 concentrations.
3つ目のメカニズムは、核内FoxO1濃度を高めるイソトレチノインの能力を証明するための間接的なエビデンスを提供する。

Isotretinoin increases the expression of apolipoprotein C-III, a known antagonist of plasma triglyceride catabolism.
イソトレチノインはアポリポタンパク質C-IIIの発現を促進する。
アポC-IIIは血漿トリグリセリド異化のアンタゴニストとして知られている。

※antagonist: アンタゴニスト。拮抗剤

Apo C-III functions as an inhibitor of lipoprotein lipase and hepatic lipase.189
アポC-IIIは、リポタンパク質リパーゼ (LPL) と肝性リパーゼの阻害剤として機能する。

※hepatic lipase: 肝性リパーゼ。肝性トリアシルグリセロールリパーゼ (HTGL) とも。HDLの代謝に関与し、HDL2をHDL3に変換する。HTGLはLPLと異なりアポC-IIによる活性化を必要としないが、上記のようにC-IIIによって阻害される
(HTGLはエストロゲンによっても抑制され、エストロゲンはHDLのA-I発現も促進する)

In fact, isotretinoin treatment resulted in elevated plasma levels of apo C-III.190
実際、イソトレチノインで治療すると、血漿中のアポC-III濃度が上昇する結果になった。

Recent studies confirmed that FoxO1 stimulated hepatic apo C-III expression and correlated with the ability of FoxO1 to bind to the apo C-III promoter.191
最近の研究では、FoxO1が肝臓のアポC-III発現を刺激し、それはアポC-IIIプロモーターへのFoxO1の結合能と相関することが確かめられた。






These observations clearly explain the basic mechanism of isotretinoin-mediated hypertriglyceridemia at the level of upregulated FoxO1-mediated gene transcription,
これらの観察は、イソトレチノインによる高トリグリセリド血症の基礎的なメカニズムを明確に説明しており、それは発現が促進されたFoxO1によって介在される遺伝子転写の段階で起きる。

and are an excellent proof of the proposed role isotretinoin-induced FoxO transcription in hepatic lipid and lipoprotein metabolism.
イソトレチノインによって発現するFoxO転写因子は肝臓の脂質代謝とリポタンパク質の代謝において一定の役割を果たしていることが提案されているが、これらはその優れた証拠となるのである。
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by travelair4000ext | 2013-08-10 15:27 | 翻訳  

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