にきびが必ず治る薬27

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3219165/#__sec27title

Isotretinoin and FoxO1-Mediated Bone Toxicity
イソトレチノインとFoxO1による骨毒性




Isotretinoin in high doses and given over prolonged periods (>1 mg/kg body weight, >1 year) disturbs the physiological homeostasis of bone metabolism including demineralization, thinning of the bones and premature closure of the epiphyses as well as hyperostosis, periostosis (disseminated idiopathic skeletal hyperostosis, DISH syndrome).192-196
イソトレチノインを高用量で、かつ一定の長い期間 (体重1キロあたり1ミリグラム以上、1年以上) を超えて投与すると、骨代謝の生理的なホメオスタシスが阻害される。
それは例えば、骨の無機質の脱落、骨がもろくなる、骨端線の早すぎる閉鎖、そして骨肥大症と骨膜症 (広汎性特発性骨格骨化過剰症。DISH症候群) も同様である。

※epiphyses: 骨端 (epiphysis) の複数形。physis はギリシャ語で growth, nature の意

※periostosis: 骨膜症、骨膜腫。periosteum (骨膜) + osis (作用、異常、増加)

※periosteum: 骨膜。骨の表面をおおう厚い結合組織で、外側の繊維層と内側の細胞層に分かれる

※disseminated idiopathic skeletal hyperostosis (DISH): 広汎性特発性骨格骨化過剰症

※idiopathic: 特発性、本態性。原因不明の疾患の意。idio (固有の, 特有の) + pathos (苦しみ)



It has been clearly demonstrated that treatment of rats with isotretinoin decreased bone mass.197
イソトレチノインをラットに投与すると、骨量が減少することが明らかになっている。

Bone mineral density, bone mineral content, bone diameter and cortical thickness of the femur were reduced in rats treated daily with 10 or 15 mg/kg ATRA or 30 mg/kg isotretinoin.197
1キロあたり10もしくは15ミリグラムのATRA、または1キロあたり30ミリグラムのイソトレチノインを毎日投与したラットの大腿骨において、無機質の密度と量、骨の直径、皮質の厚さが減少した。



In acne patients receiving high dose isotretinoin (1 mg/kg of body weight) bone density at the Ward triangle significantly decreased by a mean of 4.4% after 6 months of isotretinoin use and some patients showed decreased density of more than 9% at the Ward triangle.194
高用量のイソトレチノイン (体重1キロあたり1ミリグラム) を投与されたにきびの患者では、ウォード三角の骨密度が著しく減少した (イソトレチノイン使用6ヶ月の後で平均4.4パーセント低下)。
患者の何人かは、ウォード三角で9パーセント以上の密度の減少を示した。

※Ward's triangle: ウォード三角。大腿骨頸部の骨梁の粗な部分

However, patients receiving a single course of isotretinoin treatment for 4-6 months until a cumulative dose of 120 mg/kg did not exhibit clinically significant effects on bone metabolism.195
しかし、イソトレチノイン単体の治療コースを受けた患者のうち、4ヶ月から6ヶ月間で累積用量が体重1キロあたり120ミリグラムまでは、臨床的に骨代謝への明らかな影響は示さなかった。



Most hyperostoses are asymptomatic and clinically insignificant.2,196,198
ほとんどの骨肥大症は無症候性であり、臨床的に明らかでない。

High-dose isotretinoin for a period of over 2 years have been shown to appear to induce skeletal hyperostoses and anterior spinal ligament calcification.
高用量のイソトレチノインを2年を超えて使用すると、骨格の骨肥大と、前縦靭帯の石灰化を引き起こすように見えることが示されている。

※anterior longitudinal ligament: 前縦靭帯 (ぜんじゅうじんたい)。脊柱 (spine) に沿って椎体の前面を縦に走る靭帯。脊柱を補強する

Bone abnormalities in children, particularly premature closure of the epiphyses, are associated with high isotretinoin doses (>1 mg/kg/day), vitamin A supplementation and long-term treatment.
子どもの骨の異常、特に骨端線の早期閉鎖は、高用量のイソトレチノイン (1日に体重1キロあたり1ミリグラム以上) 、ビタミンAサプリメント、そして長期の治療と相関する。

※epiphyseal line closure: 骨端線閉鎖 (こったんせんへいさ)。骨端と骨幹を隔てる骨端軟骨板は成長が進むと線状になり (骨端線)、成長期を過ぎると軟骨の形成速度が次第に落ちて骨端線は消失する。これを骨端線閉鎖という






Again the question: Is there a link between high levels of isotretinoin, FoxOs and bone metabolism?
ここで再び疑問である。
高濃度のイソトレチノインとFoxO、そして骨代謝の間につながりはあるのか?

During the last decade, it has been extensively documented that Wnt/β-catenin signaling is a critical determinant of bone mass.122
ここ十年の間、Wnt/β-カテニンシグナルは骨量の重要な決定因子であるという多くの証拠が提供されてきている。

The paramount importance of the Wnt/β-catenin/Tcf signaling for bone mass has been explained by the essential role of β-catenin in determining the commitment of multipotential mesenchymal progenitors to the osteoblastic lineage.199,200
骨量にとってWnt/β-カテニン/Tcfシグナルが最大の重要性をもつ理由は、多能性間葉系前駆細胞から骨芽細胞系へのコミットメントの決定において、β-カテニンが必須的な役割を果たすためと説明されてきている。

※commitment: コミットメント、拘束。分化の方向付けが決定されること

In addition to promoting osteoblastogenesis, Wnt/β-catenin signaling inhibits adipogenesis, an alternative fate of the multipotential mesenchymal progenitors, by blocking the expression of PPARγ and C/EBPα as already outline above.201
骨芽細胞生成の促進に加え、Wnt/β-カテニンシグナルはPPARγおよびC/EBPαの発現を阻止することによって、多能性間葉系前駆細胞のもう一つの細胞運命である脂質生成を阻害する。
これは既に上で要点を述べた。



Similar to the Wnt/β-catenin pathway, oxidative stress influences fundamental cellular processes including stem cell fate and has been linked to aging and the development of age-related diseases like osteoporosis.
Wnt/β-カテニン経路と同じように、酸化ストレスもまた、幹細胞の運命を含む根本的な細胞の過程に影響する。
それは老化や、骨粗しょう症のような老化関連疾患の発症とつながっている。

β-catenin has recently been implicated as a pivotal molecule in defense against oxidative stress by serving as a cofactor of FoxO transcription factors.122
最近、β-カテニンは酸化ストレスに対する防御において重要な分子であることが示されており、それはFoxO転写因子の補助因子としてはたらくことによる。

※cofactor: 共因子、補助因子。転写因子のように直接DNAに結合はしないが、その活性化に影響を与える因子

In addition, it has been shown that oxidative stress is a pivotal pathogenetic factor of age-related bone loss and strength in mice, leading to a decrease in osteoblast number and bone formation.
さらに、酸化ストレスは、老化と関連する骨喪失と骨強化の重要な要因であることがマウスで示されている。
酸化ストレスは、骨芽細胞数と骨形成の減少につながる。

※decrease in osteoblast number: 122には「酸化ストレス (ROS) によるFoxOシグナルで骨芽細胞 (Ob) が減少し、破骨細胞 (Oc) は増加して、骨量は減少する。Wntシグナルでは反対に骨芽細胞が増加し、破骨細胞が減少する」とある。




These particular cellular changes evidently result from diversion of the limited pool of β-catenin from Tcf- to FoxO-mediated transcription in osteoblastic cells (Fig. 5).135,137,202
これらの個々の細胞の変化は、骨芽細胞においてβ-カテニンの限られた貯蓄量が、Tcfではなく、FoxOを介した転写へと転換されたことに起因するのは明らかである (Fig. 5)。

Fascinatingly, attenuation of Wnt-mediated transcription has been linked not only to premature osteoporosis, but also to hyperlipidemia, insulin resistance and diabetes-observed changes of isotretinoin treatment.
興味深いことに、Wntを介した転写の低下は、早期の骨粗しょう症と関連するだけでなく、イソトレチノイン治療で観察される変化 (高脂血症、インスリン抵抗性、糖尿病) とも関連している。

It is thus conceivable that bone toxicity of isotretinoin may be mediated by increased nuclear FoxO levels which divert β-catenin from to Tcf-binding to FoxO-binding, thereby attenuating Wnt/β-catenin signaling in the bone (Fig. 5).
このように、イソトレチノインの骨毒性は核内のFoxO濃度の上昇によって介在されている可能性があると考えられる。
それはβ-カテニンをTcfとの結合からFoxOとの結合へと転換させ、したがって骨へのWnt/β-カテニンシグナルを弱めるのである (Fig. 5)。



Figure 5.

Isotretinoin-mediated overexpression of FoxO proteins and divergence of β-cateinin signaling from Lef1/Tcf-induced transcription by increased binding of β-catenin to nuclear FoxO proteins.
イソトレチノインによるFoxOタンパク質の過剰発現と、β-カテニンの核内FoxOタンパク質への結合の増加によって、β-カテニンシグナルはLef1/Tcf転写から分岐する。

ATRA, all-trans-retinoic acid; オールトランスレチノイン酸
CRABP2, cellular retinoic acid binding protein-2; 細胞性レチノイン酸結合タンパク質-2
Wnts, Wingless proteins; ウイングレスタンパク質
LRP5/6, low density receptor-related proteins 5/6; LDL受容体関連タンパク質5または6
Frizzled, Wnt receptor Frizzled; ウィント受容体フリズルド
β, β-catenin; β-カテニン
Lef1, lymphoid enhancer-binding factor-1; リンパ系エンハンサー結合因子-1
Tcf, T cell factor. T細胞因子




Interestingly, ATRA treatment of mouse epiphyseal chondrocytes in culture increased Wnt/β-catenin signaling.203
興味深いことに、マウスの骨端の軟骨細胞にATRAを添加して培養すると、Wnt/β-カテニンシグナルは増加した。

Cross-regulation of Wnt signaling and retinoid signaling affect chondrocyte function and phenotype and could be quite important in the process of chondrogenesis and proper progression of enchondral ossification during skeletal growth.203
Wntシグナルとレチノイドシグナルの交差的な調節は、軟骨細胞の機能と表現型に影響する。
それは骨格が成長する間の軟骨形成の過程、ならびに軟骨内の骨化の適切な進行において非常に重要であり得る。

※ATRA increased Wnt/β-catenin signaling: 203Figure 7参照。
Figure 7.

A.リガンドの結合したRARγ (RA-RARγ) はWntタンパク質と受容体、共受容体の発現を刺激し、その変化を通してWnt/β-カテニンシグナル活性を促進する。

B.レチノイドリガンドが軟骨細胞で利用できない状態では、リガンドの結合していないRARγはβ-カテニンと結合し、β-カテニンとLef/Tcfとの相互作用を阻害する。したがってWnt/β-カテニンシグナル全体は阻害され、β-カテニン標的遺伝子の発現は減少する。




Thus, isotretinoin/FoxO-mediated attenuation of epiphyseal chondrocyte Wnt singaling may be a conceivable mechanism explaining premature closure of the epiphyses by isotretinoin treatment.
このように、イソトレチノイン/FoxOによる骨端軟骨細胞のWntシグナルの減弱化は、イソトレチノイン治療による骨端線の早期閉鎖を説明するメカニズムであると考えられるだろう。
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by travelair4000ext | 2013-08-14 15:40 | 翻訳  

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