にきびが必ず治る薬28

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3219165/#__sec28title

Isotretinoin and FoxO-Mediated Adverse Effects on Muscle
イソトレチノインとFoxOによる筋肉への副作用






Arthralgias and myalgias may occur in up to 2-5% of individuals receiving oral isotretinoin in doses higher than 0.5 mg/kg/day and is more common in adolescents and young adults.
1日に体重1キロあたり0.5ミリグラムより高用量の経口イソトレチノイン治療を受けた患者のうち、2から5パーセントで関節痛と筋肉痛が起きる可能性があり、それは青少年から青年期ではより一般的である。

In some cases severe muscle pain and temporary disability of movement with early-morning arthralgias were seen.
中には早朝に関節痛を伴うひどい筋肉痛になり、一時的に動くことができない患者も見られる。

Occasionally, concomitant malaise and fever and increases in creatine phosphokinase (CPK), a specific marker of muscle destruction, may be observed.2,204,205
まれに、随伴症状として不定愁訴と発熱、そしてクレアチンホスホキナーゼ (CPK) の増加が観察されるかもしれない。
CPKは筋肉破壊の特異的マーカーである。

※malaise: 気分のすぐれない状態、不定愁訴。なんとなく落ち着かない気持ち、いらいら、不安。倦怠感、無気力

※creatine phosphokinase (CPK): クレアチンホスホキナーゼ。クレアチンキナーゼ (CK) とも。「クレアチン + ATP」と「ホスホクレアチン + ADP」の可逆反応を触媒する酵素で、脳や筋肉に存在する。二量体の細胞質型と、八量体のミトコンドリア型がある

CPK, has been found to be elevated, occasionally by up to 100 times the normal value (with or without muscular symptoms and signs) in a variable percentage of patients receiving isotretinoin treatment and particularly in those undergoing vigorous physical exercise.206
CPKが上昇することはわかっているが、時折それは正常値の100倍にまで上昇し、筋肉の症状と徴候を伴うことも、伴わないこともある。
イソトレチノインの治療を受ける患者の様々な割合で起き、特に激しい運動をしている患者で起きる。






Again, the question has to be raised whether isotretinoin affects FoxO transcription in muscle cells?
再び疑問が生じる。
イソトレチノインは、筋肉細胞のFoxO転写に影響するのか?



The skeletal muscle is one of the major peripheral tissues that is responsible for insulin-mediated fuel metabolism and energy expenditure.
骨格筋は、インスリンによってエネルギーを代謝し消費する、主要な末梢組織の一つである。

Skeletal muscle accounts for >30% of resting metabolic rate and 80% of whole-body glucose uptake.
骨間筋は休息時の代謝の30パーセント以上、そして全身のグルコース取り込みの80パーセント以上の割合を占めている。

Expression of FoxO1 is increased in skeletal muscle by energy deprivation such as fasting, suggesting that FoxO1 may mediate the response of skeletal muscle to changes in energy metabolism.207-209
骨格筋でのFoxO1発現は絶食のようなエネルギー欠乏によって上昇するが、このことが示唆するのは、骨格筋の応答によるエネルギー代謝における変化をFoxO1が仲介している可能性があるということである。



The maintenance of muscle mass is achieved by a dynamic balance of atrophy and hypertrophy.210,211
筋肉量の維持は、萎縮と肥大の動的な均衡によって得られる。

Activation of FoxO1 or FoxO3a in the skeletal muscle, in fasting or diabetic conditions, can increase protein breakdown through ubiquitin-proteasome and autophagy-lysosome pathways, the two major mechanisms causing muscle atrophy (Fig.6).212-216
絶食時や糖尿病の状態での骨格筋におけるFoxO1もしくはFoxO3aの活性化は、ユビキチン-プロテアソーム経路ならびにオートファジー-リソソーム経路を通じて、タンパク質の破壊を増加させ得る。
この二つは筋肉の萎縮を引き起こす主要なメカニズムである (Fig.6)。



Overexpression of a constitutively active FoxO1 in C2C12 muscle cells promotes expression of atrogin 1 and muscle-specific RING finger protein 1, the two ubiquitin ligases involved in skeletal muscle atrophy.217
C2C12筋肉細胞において構成的に活性化するFoxO1の過剰発現は、アトロジン1と筋特異的RINGフィンガータンパク質1 (MuRF1) の発現を促進する。
この二つは骨格筋の萎縮に関与するユビキチンリガーゼである。

※C2C12: マウス由来の筋芽細胞株

RING finger: CCCHCCCC配列 (Cはシステイン、Hはヒスチジン) で亜鉛原子2つと相互作用するZincフィンガードメイン

ubiquitin ligase: ユビキチンリガーゼ。プロテアソーム分解の目印であるユビキチンは、ユビキチン活性化酵素 (E1)、ユビキチン結合酵素 (E2)、ユビキチンリガーゼ (E3) の一連のはたらきによってタンパク質のリジン残基に結合する

Expression of a dominant-negative FoxO1 construct in myotubes or in rodent muscle decreases atrogin-1 expression and muscle atrophy.217
優性的にFoxO1を阻害する変異の発現は、筋管もしくはげっ歯類の筋肉において、アトロジン1発現の減少と筋肉萎縮を引き起こした。

※dominant negative: ドミナントネガティブ。野生型 (wild type) の働きを優性的に (dominant) 阻害する (negative) 変異

※myotube: 筋管 (きんかん)。筋芽細胞が融合した細胞



Transgenic FoxO1 in skeletal muscle increases expression of cathepsin L, an atrophy-related lysosomal protease, which is associated with reduced skeletal muscle mass and body weight.218
骨格筋におけるFoxO1遺伝子導入は、カテプシンLの発現を増加させた。
カテプシンLは萎縮に関連するリソソームプロテアーゼであり、骨格筋量の減少ならびに体重の減少と相関する。

※transgenic: 外来遺伝子を導入すること。トランスジェニック

※cathepsin: カテプシン。主にリソソームに局在する細胞内プロテアーゼの総称。エキソペプチダーゼ (A, C) とエンドペプチダーゼ (B, D, E, G, H, L, M, N, S) に分類される



Moreover, the genes encoding structural proteins of type I muscles (slow twitch, red muscle) are downregulated concomitant with a decreased size of both type I and type II fibers.
さらに、タイプI筋肉 (ゆっくり収縮、赤筋) の構造タンパク質をコードする遺伝子は発現が抑制され、それと同時にタイプI繊維とタイプII繊維の両方のサイズが減少した。

※red muscle: 赤筋、遅筋、タイプI。骨格筋のうちミトコンドリアやミオグロビンが多く、赤みを帯びた色調のものを指す。ATPが十分に供給されるため持続性は高いが、収縮は遅い。

※white muscle: 白筋、速筋、タイプII。ミトコンドリアやミオグロビンが少なく、ATPは解糖系によって供給されるため疲労しやすいが、収縮は速い。筋繊維の直径は赤筋より大きい

The coordinate regulation of cathepsin L and type I muscle genes may account at least in part for the loss of muscle mass and glycemic control owing to hyper-activated FoxO.218
カテプシンLとタイプI筋肉遺伝子が等しく調節されたことは、少なくとも部分的には、筋肉量の喪失ならびに血糖コントロールの消失の理由になる。
それは過剰に活性化したFoxOによる。






Figure 6

Isotretinoin's effect on muscle homeostasis is mediated by FoxO1-driven upregulation of atrogin-1 (Atg1) and muscle-specific RING finger protein-1 (MuRF1) which both induce autophagy-related protein degradation with muscle loss and release of creatine phosphokinase (CPK).
筋肉のホメオスタシスに対するイソトレチノインの影響は、FoxO1によって駆動されるアトロジン-1、ならびに筋特異的RINGフィンガータンパク質-1 (MuRF1) の発現促進によって仲介される。
そのどちらもプロテアソーム関連のタンパク質分解を引き起こし、筋肉喪失とクレアチニンホスホキナーゼ (CPK) 放出を伴う。


※atrogin-1, Atg1: atrogin-1はプロテアソームに関連し、オートファジーに関与するAtg1とは別のタンパク質なので、おそらく取り違えだろう






Furthermore, FoxO1 suppresses SREBP-1c, the key transcription factor of lipogenesis, in skeletal muscle by disrupting the RXRα/LXR heterodimer on the SREBP-1c promoter (Fig. 2C).219
さらにFoxO1は骨格筋において、脂質生成の鍵となる転写因子のSREBP-1cを抑制する。
それはSREBP-1cプロモーター上でRXRα/LXRのヘテロ二量体を阻害することによる (Fig. 2C)。

Mice overexpressing FoxO1 lose their glycemic control and display a lower capacity for physical exercise due to severe muscle loss.218
FoxO1を過剰発現するマウスは重度の筋肉喪失のために血糖値の制御を失い、身体運動能力の低下を示す。

※lose their glycemic control: 218参照。FoxO1を発現するマウスは、ホイールの回転能力、耐糖能、インスリンの作用、全てが悪化した

Due to clinical experience, isotretinoin is administerd with caution to athletes who have to rely on their muscle mass and muscle strength.
臨床経験から、イソトレチノインは運動選手には慎重に投与される。
彼らは筋肉の量と力に頼らなければならないからである。



Skeletal muscle metabolism switches from oxidation of carbohydrates to fatty acids as the major energy source during fasting when the plasma glucose concentration is low.
絶食中に血漿グルコース濃度が低下すると、骨格筋の代謝は主なエネルギー源として炭水化物の酸化から脂肪酸の酸化へと切り替わる。

FoxO1 controls this switch by upregulating 3 enzymes: pyruvate dehydrogenase kinase-4 (PDK4) that shuts down glucose oxidation by targeting pyruvate dehydrogenase (PDH), lipoprotein lipase that hydrolyzes plasma triglycerides into fatty acids and fatty acid translocase CD36 that facilitates fatty acid uptake into skeletal muscle.208,220
FoxO1はこの切り替えを、3つの酵素の発現を促進することにより制御する。
1つはピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ (PDK4) 。PDK4はピルビン酸デヒドロゲナーゼ (PDH) を標的にすることにより、グルコースの酸化を停止する。
そしてリポプロテインリパーゼ (LPL)。LPLは血漿トリグリセリドを加水分解して、脂肪酸にする。
さらに、脂肪酸輸送タンパク質 (FAT) CD36。CD36は骨格筋への脂肪酸の取り込みを促進する。

※pyruvate dehydrogenase (PDH): ピルビン酸デヒドロゲナーゼ。ピルビン酸からアセチルCoAを生成する反応を触媒する。ミトコンドリアに存在し、補酵素としてNAD+、CoASH、リポ酸、FAD、チアミンニリン酸が必要

※lipoprotein lipase (LPL): リポプロテインリパーゼ。トリグリセリドを脂肪酸に分解するセリンリパーゼ (セリンを活性中心にもつ)。インスリンにより脂肪組織では活性が上昇し、筋肉や心筋では活性が低下する

※fatty acid translocase (FAT): CD36。脂肪酸を輸送する

※cluster of differentiation (CD): 白血球分化抗体。白血球分類に用いられる細胞表面分子の総称

PDK4 phosphorylates PDH and blocks PDH activity in catalyzing the conversion of pyruvate into acetyl-CoA.
PDK4はPDHをリン酸化し、ピルビン酸からアセチルCoAへの変換を触媒するPDHの活性を阻害する。

This can divert the physiological switch of FoxO1 activity, that is, on in fasting and off in feeding state, which is required for the nutrient/energy homeostasis in the skeletal muscle through carbohydrate/lipid switch.
この三つの発現調節は、FoxO1活性が生理的なスイッチを切り替えることを可能にする (つまり、絶食時にはスイッチon、摂食時にはスイッチoff)。
この切り替えは骨格筋における栄養/エネルギーのホメオスタシスのために必要であり、それは炭水化物/脂質スイッチの切り替えを通じてである。

Severe starvation may trigger FoxO1-mediated autophagy and atrophy that break down protein for energy supply, the mechanism that underlies the loss of muscle mass and glycemic control under insulin resistance.
ひどい飢えはFoxO1を介したプロテオソームと萎縮を引き起こし、タンパク質をエネルギー供給のために分解する。
インスリン抵抗性の状態では筋肉量を喪失し、血糖コントロールを喪失するが、根底にはそのようなメカニズムがある。



It is well known that FoxO1 is a key transcription factor of starvation.
FoxO1が飢餓の際に重要な転写因子であることはよく知られている。

Thus, FoxO1 plays a key role in the carbohydrate/lipid metabolic switch in skeletal muscle during fasting/feed cycle.
上に述べてきたように、FoxO1は骨格筋での炭水化物/脂質の代謝スイッチにおいて、絶食/摂食サイクルの間に重要な役割を演じている。

Hyperactivated FoxO1 induces autophagy-related protein degradation through atrogin 1 and muscle-specific RING finger protein 1, which causes atrophy and muscle loss which disturbs metabolic homeostasis (Fig. 6).12
過剰に活性化されたFoxO1はアトロジン1および筋特異的RINGフィンガータンパク質1を通して、プロテオソームに関連したタンパク質分解を引き起こす。
それは萎縮と筋肉喪失を引き起こし、代謝ホメオスタシスを妨げる (Fig. 6)。







In summary, isotretinoin-induced upregulation of FoxO may impinge an artificial “fasting state” on muscle metabolism switching to catabolic events in muscle cell homeostasis which may very well explain isotretinon-associated myalgias and increases in CPK due to muscle cell degradation.
以上をまとめると、イソトレチノインによるFoxOの発現促進は、人工的な「絶食状態」を作り出す可能性がある。
それは筋肉細胞のホメオスタシスにおいて、筋肉の代謝を異化が起きる方向へ切り替える。
このことはイソトレチノインと相関する筋肉痛、ならびに筋肉細胞の分解によるCPKの増加をとてもうまく説明できると思われる。
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by travelair4000ext | 2013-08-21 04:38 | 翻訳  

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