にきびが必ず治る薬33

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3219165/#__sec32title

Isotretinoin, FoxO-Upregulation and Teratogenicity
イソトレチノインとFoxOの発現促進、催奇形性




Isotretinoin is well known to exert teratogenic effects in laboratory animals and humans.263
イソトレチノインが実験動物ならびにヒトに対して催奇形性があることはよく知られている。

A characteristic pattern of malformations involving craniofacial, cardiac, thymic and central nervous system structures is seen in humans.264-266
ヒトにおいては異常形成の特徴的なパターンが見られ、頭蓋 (とうがい)、心臓、胸腺 (きょうせん)、ならびに中枢神経系の構造に関わる。

Some of the most characteristic abnormalities include microtia, anotia, micrognathia, conotruncal heart defects and aortic arch abnormalities, thymic ectopia or aplasia, cerebellar vermis agenesis and various neuronal migration anomalies.263
いくつかの最も特徴的な異常は、たとえば小耳症、無耳症、小顎症、円錐動脈幹 (えんすいどうみゃくかん) 心疾患、大動脈弓 (だいどうみゃくきゅう) 異常、胸腺の転位または形成不全、小脳虫部 (しょうのうちゅうぶ) の形成不全、そして様々な神経細胞の移動の異常などである。

※microtia: 小耳症。耳介が小さく一部または全部が欠損している状態。ousはギリシャ語で「耳」、-iaは病名や地名をつくる接尾辞。anotia「無耳症」

※conotruncal: 円錐動脈幹。cono- 「円錐 (cone)」

※aortic arch: 大動脈弓。上行大動脈と下行大動脈との間にあって弓状になっている部分

※ectopia: 転位。先天的な器官の位置異常。

※cerebellum: 小脳。ラテン語のcerebrum (脳) の指小形。深部知覚や平衡感覚などの情報を集め、筋肉の緊張と平衡を維持し、体運動の調節に関与する

※cerebellar vermis: 小脳虫部。小脳の2つの外側半球を結ぶ狭い中間部で、構造的に小舌 (Lingula) から虫部隆起 (Tuber) を経て小節 (Nodulus) の9つに区分される




Can we construct a relationship between isotretinoin-mediated upregulation of FoxOs and retinoid-induced teratogenicity during early developmental steps of embryogenesis?
イソトレチノインを介したFoxOの発現促進と、胚発生の早期発達段階中のレチノイドによる催奇形性との間の関係を、我々は見い出すことができるだろうか?

FoxOs are expressed especially in adipose, brain, heart, liver, lung, ovary, pancreas, prostate, skeletal muscle, spleen, thymus and testis,58,91,267 thus in those organs affected by isotretinoin teratogenicity.
FoxOは特に、脂肪組織、脳、心臓、肝臓、胚、卵巣、膵臓、前立腺、骨格筋、脾臓、胸腺、精巣で発現している。
したがって、それらの臓器はイソトレチノインの催奇形性に影響される。

FoxO3a has been associated with the regulation of neuronal survival, vascular integrity, immune function and cellular metabolism and plays an important role in the brain.268
FoxO3aは神経生存、血管完全性、免疫機能、細胞代謝の調節に関連しており、脳において重要な役割を演じる。

During cardiac development, FoxO proteins appear to be necessary to modulate cardiomyocyte proliferation.
心臓の発生の間、FoxOタンパク質は心筋細胞の増殖を調整するのに必要だと思われる。

Both FoxO1 and FoxO3a are expressed during embryonic development in the developing myocardium.
胚発生の間、FoxO1とFoxO3aはどちらも、発生中の心筋層に発現する。

The expression of these FoxO proteins is believed to negatively regulate cardiomyocyte growth, since overexpression of FoxO1 blocks cardiomyocyte proliferation.269
これらFoxOタンパク質の発現は心筋細胞の成長を負に調節すると考えられている。
なぜなら、FoxO1の過剰発現は心筋細胞の増殖を阻害するからである。



There is accumulating evidence that FoxOs are pivotal regulatory transcription factors of progenitor cell development, thymic T-cell differentiation, T-cell homeostasis, angiogenesis, cardiovascular function and neuronal development and function.269
FoxOが極めて重要な調節的転写因子であるというエビデンスが蓄積しつつある。
FoxOは、前駆細胞の発生、胸腺T細胞の分化、T細胞ホメオスタシス、血管新生、心血管機能、神経の発達と機能などを調節する。

※progenitor cell: 前駆細胞。骨髄に存在する単能性造血幹細胞で、赤血球などの単一の細胞系統を生じる

Malformations other than in the CNS are thought to be due to isotretinoin's interference with migration and/or proliferation of the cranial neural crest cells, leading to deficient mesenchyme in the branchial arches.
中枢神経系以外での異常形成は、頭蓋の神経堤 (しんけいてい) 細胞の移動と増殖のどちらか、または両方がイソトレチノインによって干渉されるためと考えられており、この干渉は鰓弓 (さいきゅう) における間葉の不足につながる。

※neural crest cells: 神経堤細胞。表皮外胚葉 (surface ectoderm) と神経外胚葉 (neuro ectoderm) の境目 (border) から生じ、神経管形成に伴ってN-カドヘリンやNCAMの発現が低下して間葉 (mesenchyme) 細胞様になり、遊走して、メラノサイト、脊髄神経節、副腎髄質細胞、自律神経節、頭蓋や顔面の骨格系をなす骨や軟骨に分化する

※branchial arch: 鰓弓。咽頭弓 (pharyngeal arch) とも呼ばれる。咽頭部にみられる一連の柱状構造で、外面は外胚葉によっておおわれ、内部には筋原基である中胚葉と、神経堤由来の間葉が含まれる。第1から第6までの咽頭弓 (第5咽頭弓はほとんど消失) のそれぞれが、顔面や咽頭の筋肉、神経、骨などに発達する

In animal studies, isotretinoin administration was associated with decreased proliferation rates and increased programmed cell death of neural crest cells (Fig. 7).270,271
動物の研究では、イソトレチノインの投与は神経堤細胞の増殖速度の減少、ならびにプログラム細胞死の増加と相関した (Fig. 7)。

Both neural crest and CNS cells expressed high levels of CRABPs during isotretinoin treatment, thus promoting CRABP-mediated proapoptotic signaling.272,273
イソトレチノインを投与している間、神経堤細胞と中枢神経系細胞はどちらも高レベルのCRABP (細胞性レチノイン酸結合タンパク質) を発現し、CRABPを介したアポトーシス促進シグナルを促進した。

Isotretinoin-induced FoxO-mediated apoptosis of neuronal crest cells is thus a conceivable mechanism for isotretinoin's teratogenic effect (Fig. 8).
このように、イソトレチノインによるFoxOを介した神経堤細胞のアポトーシスが、イソトレチノインによる催奇形性の影響のメカニズムであると考えられるのである (Fig. 8)。



Figure 8

Isotretinoin-induced and FoxO-mediated apoptosis.
イソトレチノインによるFoxOを介したアポトーシス。

FoxO1-induced overexpression of heme oxigenase-1 disrupt the electron transport chain (ETC) with increased release of cytochrome c inducing the intrinsic mitochondrial pathway of apoptosis.
FoxO1はヘムオキシゲナーゼ-1の過剰発現を引き起こし、電子伝達系 (ETC) を妨害する。
それはシトクロムcの放出を増加させ、アポトーシスの内因性ミトコンドリア経路を誘導する。

Formation of the apoptosome activates caspase 9 which finally activates the executive caspase 3.
アポトーシス複合体の形成はカスパーゼ9を活性化させ、最終的にアポトーシスを実行するカスパーゼ3を活性化する。

The pathway explains isotretinoin's teratogenic effects when neuronal crest and CNS cells are affected during embryonic development.
胚発生の間に神経堤と中枢神経系細胞が影響される際のイソトレチノイン催奇形性の影響は、この経路により説明される。




Recently, it has been demonstrated that excess ATRA repressed blastula Wnt signaling and impaired dorsal development in Xenopus embryo.274
最近、アフリカツメガエルの胚において過剰なATRAが胞胚 (ほうはい) のWnt (ウイント) シグナル伝達を抑制し、背面の発生を阻害したことが証明されている。

※blastula: 胞胚。卵割 (cleavage) が終わってから原腸形成が開始されるまでの時期の胚 (embryo)。続けて原腸胚 (gastrula) となる

ATRA promoted nuclear accumulation of β-catenin, although, surprisingly, Wnt signaling was repressed.
ATRAは核内のβ-カテニンの蓄積を促進するが、しかし「驚くべきことに」、Wntシグナルは抑制された。

The unexpected reduction in Wnt signaling was explained by the ability of liganded RAR to bind to β-catenin thereby inhibiting β-catenin binding with Tcf4.
この予想されていなかったWntシグナルの減少は、リガンドの結合したRARがβ-カテニンに結合する能力によって説明された。
それにより、β-カテニンがTcf4と結合することを阻害したのだという。



However, there is another reasonable explanation considering ATRA-mediated upregulation of FoxOs which may attract available nuclear β-catenin, thus impairing β-catenin/Tcf signaling (Fig. 5).135
しかし、合理的な説明がもう一つ存在する。
つまり、ATRAを介したFoxOの発現促進は利用可能な核内のβ-カテニンを引きつけ、したがってβ-カテニン/Tcfシグナルを妨害するというものである (Fig. 5)。

Wnt signaling is of crucial importance for osteoblastogenesis and will affect craniofacial morphogenesis.122,199,200
Wntシグナルは骨芽細胞の生成にとって極めて重要であり、頭蓋 (とうがい) の形態形成に影響するだろう。

※osteoblastogenesis: 200のFigure 2参照。
Figure 2.
「骨芽細胞の系列の分化と成熟の間の、古典的Wnt/β-カテニンシグナルの役割。
(a) β-カテニンは、間葉系幹細胞から共通骨格前駆体への分化を負に調節する。
骨格前駆体細胞は、β-カテニンを抑制し、Sox9の発現を促進して、続けてSox5とSox6は前駆体細胞から軟骨芽細胞と軟骨細胞への分化を引き起こす。
一方もし前駆体細胞が、Runx2の発現を促進してβ-カテニン濃度を上昇させれば、それらは骨細胞前駆体へと分化する。
提案されている骨-軟骨-前駆体 (Osteo-chondro-progenitor) のような、潜在的に軟骨生成ができる非拘束前駆体を抑制するためには、高濃度のβ-カテニンが必要である。
骨芽細胞の前駆体の最終的な拘束には、Osterixが必要である。」

(b) 拘束された骨細胞前駆体の増殖には、Wnt10bとLrp5シグナルが必要である。
この増殖効果はAkin2によって弱められ、少なくとも神経堤に由来する骨芽細胞ではそうである。
Opgの調節により破骨細胞の生成を阻害するためには、β-カテニンの活性とTcf1が必要である。」


Isotretinoin-induced diversion of β-catenin from Tcf- to FoxO-mediated transcription may explain the craniofacial and ear abnormalities of retinoid embryopathy.
イソトレチノインによってβ-カテニンはTcfによる転写からFoxOによる転写へと切り替わり、それがレチノイドによる胎児障害 (頭蓋ならびに耳の異常) の説明になる可能性がある。



Taken together, an accumulating body of evidence allows the conclusion that overstimulated FoxO-mediated transcriptional regulation with consecutively impaired Wnt/β-catenin signaling may be a major signaling disturbance leading to isotretinoin-induced teratogenicity.
以上を合わせて考えると、蓄積しつつある一連の証拠から次のような結論を出してもいいだろう。
過剰に刺激されたFoxOを介する転写調節は連続的にWnt/β-カテニンシグナルを阻害し、それがイソトレチノインによる催奇形性につながるシグナル障害の中心である可能性がある。

※consecutive: 間をおかず一定順序で連続して、絶え間なく
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by travelair4000ext | 2013-09-04 14:00 | 翻訳  

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