社会的孤立と精神病03

However, there is a fundamental gap in our understanding of the molecular mechanisms by which environmental factors interact with genetic susceptibility during brain development to trigger psychosis.
しかし、環境要因が遺伝的感受性と相互作用し、脳の発達中に精神障害を引き起こす分子メカニズムについての我々の理解には、根本的なギャップが存在する。






A large number of neurodevelopmental animal models have been developed to investigate the biological basis for GxE interactions and to evaluate novel pharmacological therapies for their treatment (review, Meyer and Feldon, 2010).
遺伝と環境が相互作用する生物学的な基盤を研究するために多くの神経発達的な動物モデルが作られ、そしてそれらを治療するための新しい薬物療法が評価されてきた。

For example, inflammatory responses after infection and cytokine-mediated effects on brain development have been studied using polyinosinic:polycytidylic acid (poly I:C) and lipopolysaccharide (LPS) in rodents; protein deprivation and vitamin D deficiency to mimic malnutrition; perinatal/postnatal hypoxia models for obstetric complications; maternal isolation, post-weaning social isolation/chronic restraint stress have been used to study psychosocial stress effects on brain development.
例えば、げっ歯類でポリイノシン酸とポリシチジル酸の二重鎖RNA (ポリI:C) とリポ多糖 (LPS) を使い、感染後の炎症性応答とサイトカインを介した脳の発達への影響が研究されてきている。
他にも、タンパク質の欠乏とビタミンDの不足は栄養不足を模倣するため、分娩前後/生後の低酸素モデルは分娩時の合併症の研究のため、そして母からの孤立ならびに離乳後の社会的孤立/長期監禁ストレスは精神社会的ストレスが脳発達に与える影響を研究するために使われている。

※polyinosinic acid: ポリイノシン酸。イノシン酸残基のみのポリペプチド鎖から成るRNA。アデノシン(ヌクレオシド)→[脱アミノ化]→イノシン→[リン酸化]→イノシン酸(ヌクレオチド)→[縮合]→ポリイノシン酸

※polycytidylic acid: ポリシチジル酸。シチジル酸残基のみで構成されるRNA鎖。ポリイノシン酸とポリシチジル酸でウイルスの二重鎖RNAを模して免疫応答を刺激する



Genetic manipulation of schizophrenia susceptibility genes in rodents, such as DISC1, NRG1/ErbB4, and COMT has been largely explored as well.
DISC1、NRG1/ErbB4、COMTのような統合失調症の感受性遺伝子を、げっ歯類で遺伝的に操作することも広く研究されてきている。

DISC1 (Disrupted in schizophrenia 1): 様々なタンパク質の相互作用に関与する足場タンパク質。統合失調症などの精神疾患に関連する

NRG1 (neuregulin1): ニューレグリン1。ErbB4受容体と結合して抑制性シナプスの形成に関与するとされる。ニューレグリン1には選択的スプライシングによる多数のアイソフォームが発見されている

※COMT (catechol O-methyltransferase): カテコールO-メチルトランスフェラーゼ。ドーパミンなどカテコールアミンの水酸基OHをメトキシル基CH3Oにして生理活性を失わせる。カテコールはcatechu (カテキュー) + ol (アルコール) から






Interestingly, one of the common findings in both animal models and postmortem tissue from patients with schizophrenia is a reduction of the calcium buffer parvalbumin (PV) mRNA or protein level in cortical fast-spiking (FS) interneurons.
興味深いことに、動物モデルと統合失調症患者から検死で得られた組織の両方に共通する知見の一つは、カルシウムの「緩衝剤」であるパルブアルブミン (PV) のmRNAまたはタンパク質濃度が、大脳皮質の急速発火 (FS) 介在ニューロンにおいて減少していたことである。

PV-positive interneurons (PVIs), which account for ~40% of the total cortical Gamma-amminobutyric acid (GABA) ergic interneurons in rodents (Rudy et al., 2011) and 25% in primates (Condé et al., 1994) and include basket and chandelier cells, represent a unique class of interneurons.
PV陽性介在ニューロン (PVI) は、げっ歯類の大脳皮質に存在する総てのガンマアミノ酪酸 (GABA) 作動性の介在ニューロンの40パーセントまでを占め、霊長類では25パーセントである。
その中には、かご細胞とシャンデリア細胞が含まれており、介在ニューロンの独特な分類を象徴する。

※GABAergic: 1)GABA作動性の、GABAの、GABAと同様の作用をもつ。2)GABAを放出する。3)GABAによって活性化される

※basket cell: かご細胞。軸索は水平方向に走り、そこから垂直方向に側枝が出る。大型細胞は皮質のIII、IV、V層にある

※chandelier cell: シャンデリア細胞。その軸索は細胞体の近くに多数の短い終末枝を出し、それらの枝は皮質表面に対して垂直方向に走る姿が、ロウソクをのせたシャンデリアに似ていることからこの名前が付いた。細胞体は皮質のII、III層に多い

※40% in rodents: げっ歯類の新皮質GABAergic介在ニューロンは三つのマーカーで区別され、それら三つのグループでほぼ100パーセントになるという (パルブアルブミン (PV, 40%), 神経ペプチドソマトスタチン (SST, 30%), イオンチャネル型受容体セロトニン受容体5HT3a (5HT3aR, 30%)) (Rudy et al., 2011)

A significant mRNA reduction of PV (Hashimoto et al., 2003, 2008; Mellios et al., 2009; Fung et al., 2010; Volk et al., 2012), GAD67 (Hashimoto et al., 2003; Curley et al., 2011) or GAT1 (Volk et al., 2012) has been found in PVIs in the dorsolateral prefrontal cortex of individuals with schizophrenia.
統合失調症の患者の背外側前頭前皮質PVIでは、PVかGAD67、またはGAT1のmRNAが明らかに減少していることが判明している。

※dorsolateral prefrontal cortex: 背外側前頭前皮質 (はいがいそくぜんとうひしつ)。前頭葉の前側の領域を前頭前皮質と呼び、その側面で背側の位置を指す。dorso-「背側の」、lateral「側面の」

※GAD (glutamate decarboxylase) 67: グルタミン酸脱炭酸酵素67。GADには65kDaと67kDaのアイソフォームが存在する。ピリドキサールリン酸を補酵素として、グルタミン酸からGABAとCO2を生成する。ピリドキサールリン酸はピリドキサール (ビタミンB6) にリン酸がエステル結合した活性型

GAT-1 (GABA transporter-1): GABA輸送体1。シナプス間隙 (synaptic cleft) からGABAを取り込む

Altered GABA neurotransmission at the synapse between PV-positive chandelier neurons and the pyramidal cell axon initial segment (AIS), such as decreased density of chandelier neuron axon cartridges immunoreactive for GAT-1 (Woo et al., 1998; Pierri et al., 1999), increased GABAA receptor α2 subunit at AIS of pyramidal neurons (Volk et al., 2002) and increased GABAA receptor binding (Benes et al., 1992, 1996), was also found in schizophrenic patients.
統合失調症の患者では、PV陽性シャンデリアニューロンと錐体細胞の軸索起始部 (AIS) との間のシナプスでのGABAによる神経伝達も変化しており、例えばGAT-1へ免疫反応性のシャンデリアニューロン軸索カートリッジの密度が減少し、錐体ニューロンのAISではGABA A受容体α2サブユニットは増加、そしてGABA A受容体の結合が増加するなどの変化も判明している。

※pyramidal cell: 錐体細胞 (すいたいさいぼう)。細胞体が円すい形をした神経細胞で、新皮質の6層構造のうち、II、III、V、VI層に集中する

※axon initial segment (AIS): 軸索起始部。軸索が始まる部分で、イオンチャンネルが多数存在する。軸索小丘とも

※cartridges: カートリッジ。シャンデリアニューロンとAISの間のシナプスはカートリッジ (小容器) が並んだように見える


※cartridges immunoreactive for GAT-1: GAT-1への免疫反応性。「カートリッジ」ではGAT-1が免疫組織化学染色 (immunohistochemistry) で確認される

※decreased density of chandelier neuron axon cartridges immunoreactive for GAT-1: 2-3a層と3b-4層で減少。特に後者で減少が著しく、健常者や他の精神疾患と比較して、統合失調症患者の80パーセントで50.1パーセント減少していた (Pierri et al., 1999)

※increased GABA A receptor α2 subunit at AIS of pyramidal neurons: コントロール群と比較して、統合失調症患者では平均113パーセント増加していた (302 ± 184 vs 141 ± 119) (Volk et al., 2002)

Furthermore, factors required for development of PVI including the transcription factor Lhx6 and brain derived neurotrophic factor (BDNF) and its receptors are reduced in a subset of individuals with schizophrenia (Cobos et al., 2006; Liodis et al., 2007; Zhao et al., 2008, see reviews, Huang et al., 1999; Weickert et al., 2003; Hashimoto et al., 2005; Weickert et al., 2005; Woo and Lu, 2006; Volk et al., 2012).
さらに、統合失調症の患者の一部では、PVIの発達に必要とされる要因 (転写因子Lhx6、脳由来神経栄養因子 (BDNF)、BDNF受容体) が減少している。

※brain derived neurotrophic factor (BDNF): 脳由来神経栄養因子。チロシンキナーゼTrkBに高親和性で結合、p75に低親和性で結合する
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by travelair4000ext | 2013-09-30 11:57 | 翻訳  

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