社会的孤立と精神病05

Considering the substantial evidence for interneuron dysfunction and NMDAR hypofunction in schizophrenia, we investigated the impact of NMDAR deletion specifically from interneurons using a Cre/loxP system in which early postnatal ablation is restricted to 40-50% of the cortical and hippocampal interneurons, with the majority of cre-targeted cells being PV-positive [NMDAR (GluN1) knockout mouse strain (Ppp1r2-cre/fGluN1 KO mice; Belforte et al., 2010)].
統合失調症における介在ニューロンの機能不全ならびにNMDARの機能低下にはかなりのエビデンスがあることを考慮して、我々はCre/loxPシステムを使い、特に介在ニューロンからのNMDAR除去の影響を研究した。




組み換え酵素Creが標的とする細胞の大半はPVが陽性であり、生後早くからのNMDAR除去は皮質と海馬の介在ニューロンのうち40~50パーセントに限定される。
[NMDARサブユニットGluN1ノックアウトマウス系列。Ppp1r2-cre/fGluN1ノックアウトマウス (Belforte et al., 2010)]

※NMDAR (N-methyl-D-aspartate receptor): N-メチル-D-アスパラギン酸受容体。NMDAはアスパラギン酸の誘導体であり、グルタミン酸と類似する化学構造をもつD型アミノ酸。グルタミン酸と同等以上の興奮作用がある

Cre/loxP system: DNA組み換え酵素Creと、Creだけが認識できる配列loxPによって、Creが発現する細胞だけで組み換えを起こすシステム

※Ppp1r2 (protein phosphatase 1, regulatory (inhibitor) subunit 2): 線条体、皮質、海馬のGABA作動性ニューロンで主に発現する酵素

※GluN1: NMDARに必須のサブユニット、NR1

In this mouse, NMDARs were functionally eliminated in the early postnatal period (Cre recombination was detectable in the cortex and hippocampus firstly at postnatal day seven and almost completed by postnatal three weeks).
このマウスでは生後早くにNMDARが機能的に除去された (Creによる組み換えは大脳皮質と海馬において生後7日目にまず第一に検出され、生後3週間までにはほぼ完了した)。

Reduced GAD67 and PV protein levels and reduced GABA release were observed from GluN1-depleted interneurons in mutant animals, and mutant mice exhibited cortical disinhibition evidenced by increased firing of cortical excitatory neurons and reduced neuronal synchrony.
グルタミン酸脱炭酸酵素 (GAD) 67とパルブアルブミン (PV) タンパク質の減少、GABA放出の減少が、NMDARサブユニットGluN1が枯渇したミュータントマウスの介在ニューロンから観察された。
ミュータントマウスは皮質の「脱抑制」を示し、それは皮質の興奮性ニューロンの発火の増加とニューロンの同期性が減少したことによって立証された。

※disinhibition: 脱抑制。抑制が除去され、見かけ上の促進作用が生じること

At the behavioral level, this mutant mouse reproduced positive, negative, cognitive and anxiety-like behavioral phenotypes that resemble the symptoms of human schizophrenia.
行動レベルでは、このミュータントマウスは陽性症状、陰性症状、認知症状、そして不安を表す行動を取るというヒトの統合失調症の症状に似た表現型を再現した。

Most mutant behavioral phenotypes were first observed >12 weeks of age, suggesting a latency period between GluN1 knockout and the emergence of these phenotypes (Belforte et al., 2010; Nakazawa et al., 2012).
ほとんどのミュータントマウスの行動表現型は12週齢より以降に初めて観察されたが、それはGluN1サブユニットのノックアウトとこれらの表現型の出現との間の潜伏期間があったことを示唆する (Belforte et al., 2010; Nakazawa et al., 2012)。

Interestingly, social isolation initiated during adolescence exacerbated the expression of these phenotypes in the mutant (Jiang et al., 2013).
興味深いことに、ミュータントマウスの青年期で開始された社会的孤立は、これらの表現型の発現を悪化させた (Jiang et al., 2013)。

※adolescence: 青年期。思春期から成人期までの間






Importantly, schizophrenia-like pathophysiological and behavioral phenotypes were not observed when genetic GluN1 ablation in the same subpopulations of GABAergic (gamma-aminobutyric acid) neurons occurred after adolescence (Belforte et al., 2010), suggesting that GluN1 deletion is most detrimental during the postnatal maturation of PVIs.
重要な事に、同じGABA作動性ニューロンのサブ集団において、遺伝子からGluN1サブユニットの除去が青年期を過ぎてから起きた場合、統合失調症様の病態生理学的な/行動的な表現型はどちらも観察されなかった。
このことが示唆するのは、GluN1の除去は生後にPVIが成熟している間が最も有害であるということである。

※pathophysiological: 病態生理学。病気という現象を機能的な変化の面から研究する医学の分野

Furthermore, a prominent increase of oxidative stress was observed in KO mice, particularly in cortical PVIs, with post-weaning social isolation sharply exacerbating redox dysfunction.
さらに、離乳後に社会的孤立したKOマウスの、特に皮質のPVIにおいて酸化ストレスの目立った増加が観察された。
社会的孤立は酸化還元機能の障害をひどく悪化させた。

Chronic treatment with apocynin (APO), an antioxidant and reactive oxygen species (ROS) scavenger, abolished oxidative stress signs and partially alleviated schizophrenia-like behavioral phenotypes in KO mice (Jiang et al., 2013).
抗酸化作用がある活性酸素種 (ROS) 除去剤のアポシニンの長期投与は酸化ストレスの兆候を減少させ、KOマウスの統合失調に似た行動表現型を部分的に緩和した。

※apocynin (APO): アポシニン。NADPHオキシダーゼを阻害するとされるが、ROSの産生を促進するという報告もあるようだ






In the context of this new data and the substantial evidence for PVI dysfunction in schizophrenia, we propose that social isolation in development exacerbates schizophrenia-like phenotypes via cortical oxidative stress in PVIs (Jiang et al., 2013).
この新しいデータと、統合失調症ではPVIが機能していないという十分なエビデンスを背景として、我々は発育中の社会的孤立が皮質のPVIにおける酸化ストレスによって統合失調症に似た表現型を悪化させることを提案する。

These data are in line with the “diathesis-stress” and neurodevelopmental theories for the etiology of schizophrenia and suggest that oxidative stress is one of central factors linking genetic and environmental risks to GABAergic dysfunction (Figure. 1).
これらの新しいデータは「脆弱性ストレスモデル」ならびに統合失調症の病因を説明するための神経発達的理論と一致する。
そして、酸化ストレスが中心的な要因の一つであり、遺伝的リスクと環境的リスクをGABA作用の機能不全につなげているのが酸化ストレスであることを示唆している (Figure. 1)。

Below, we discuss in detail the evidence for the involvement of oxidative stress in the pathophysiology of schizophrenia, the specific properties of PVIs that render them vulnerable to oxidative stress, and a potential molecular pathways which could account for environmentally-induced oxidative stress in PVIs.
以下で我々が詳細に論じるのは、統合失調症の病態生理学における酸化ストレスの関与についてのエビデンスと、酸化ストレスに傷つきやすいPVI特有の性質、そして環境によってPVIに引き起こされる酸化ストレスの原因となり得る潜在的な分子経路である。






Figure 1

PVIs are vulnerable to oxidative stress induced by GxE during development.
PVIは発達中の遺伝と環境の相互作用によって引き起こされる酸化ストレスに脆弱である。

An interaction between genetic susceptibility and environmental insults disrupts normal brain development and leads to the manifestation of schizophrenia.
遺伝的な感受性と環境的な傷害との間の相互作用は正常な脳の発達に障害を与え、統合失調症の症状発現につながる。

Unique properties of PVIs make them vulnerable to redox imbalance induced by GxE.
PVIの独特な性質は、遺伝と環境の相互作用が引き起こす酸化還元バランスの不均衡に対してPVIを脆弱にする。

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by travelair4000ext | 2013-10-03 06:16 | 翻訳  

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