社会的孤立と精神病07

Oxidative stress induced by environmental insults
環境的な傷害により引き起こされる酸化ストレス





In addition to our own evidence for social isolation-induced oxidative stress, other studies have demonstrated links between environmental stressors and oxidative stress.
社会的孤立による酸化ストレスに関する我々自身のエビデンスに加えて、他の研究も環境的なストレス要因と酸化ストレスとの間のつながりを証明している。

ROS elevation was found after restraint stress (Madrigal et al., 2001; Chakraborti et al., 2007; Sahin and Gumuslu, 2007), and social isolation rearing in rats induces behavioral changes akin to schizophrenia, mediated by an oxidative stress following NADPH oxidase (Nox-2) elevation in pyramidal neurons (Schiavone et al., 2009, 2012) or associated with decreased superoxide dismutase activity and oxidized/reduced glutathione ratio in the cortico-striatal area (Möller et al., 2011).
拘束ストレスの後はROSの上昇が見られ、ラットの社会的孤立での飼育 (隔離飼育) は統合失調症と似たような行動の変化を引き起こすが、これは錐体ニューロンでのNADPHオキシダーゼ (Nox-2) 上昇後の酸化ストレスによって仲介されるか、もしくは、皮質-線条体の領域におけるスーパーオキシドディスムターゼ活性の低下ならびに酸化型/還元型グルタチオンの比率と関連していた。

※social isolation rearing in rats: ラットの隔離飼育。rearは「育てる」。ラットの実験では、離乳後の隔離飼育開始から4週間後にグルタミン酸レベルの上昇、パルブアルブミンの喪失、行動の変化が見られた (Schiavone et al., 2012)。
隔離飼育したラットではスーパーオキシドを産生するNox-2のサブユニットp47phoxの発現が錐体ニューロンで著しく上昇したが、GABA作動性ニューロンとアストロサイト、そしてミクログリアでのp47phoxは検出閾値を下回った (Schiavone et al., 2012)

※oxidized/reduced glutathione ratio: グルタチオンには還元型 (reduced) のGSHと、2分子がジスルフィド結合した酸化型 (oxidized) のGSSGという二つの状態があり、両者がバランスを取っている (2GSH <=> GSSG + 2H)

striatum: 線条体。大脳基底核の一つで尾状核と被殻からなり、体性運動の調節に関与する。皮質 (前頭葉や頭頂葉)、視床 (髄板内核)、中脳の黒質緻密部 (substantia nigra compacta) からの投射を受け、GABA作動性で抑制性のPV陽性の小型有棘性細胞等が淡蒼球と黒質網様部 (substantia nigra reticularis) へ投射する
As in our model, APO treatment alleviated the signs of oxidative stress and behavioral deficits following social isolation (Schiavone et al., 2009, 2012).
我々のモデルと同じく、アポシニン (APO) の投与は、隔離飼育後の酸化ストレスの兆候と異常行動を軽減した (Schiavone et al., 2009, 2012)。



Furthermore, oxidative stress has been speculated to be an important downstream mechanism of inflammation-mediated immune responses.
さらに、酸化ストレスは、炎症により仲介される免疫応答の下流にある重要なメカニズムであると推測されている。

Maternal immune activation by LPS in rodents triggers oxidative stress (Lanté et al., 2007; Kaneko et al., 2012; Oskvig et al., 2012), and maternal N-acetyl cysteine (NAC, a glutathione precursor) treatment prevents LPS-induced adverse developmental outcomes including elevation of cytokines in maternal and fetal compartments (Xu et al., 2005; Beloosesky et al., 2006), fetal death, preterm labor (Buhimschi et al., 2003), hypomyelination (Paintlia et al., 2004), and impairments in spatial memory and hippocampal long-term potentiation in the offspring (Lanté et al., 2007).
げっ歯類の母親の免疫をLPSにより活性化すると酸化ストレスが引き起こされるが、N-アセチルシステイン (NAC; グルタチオン前駆体) の投与はLPSによる発達上の悪影響を防ぐ。
この悪影響には、母親ならびに胎児区分でのサイトカイン上昇、胎児の死亡、出産予定日前の陣痛、ミエリン形成の減少、そして子どもの空間記憶の障害と海馬の長期増強の障害が含まれる。

※maternal immune activation trigger: LPSの投与から4時間後には母親の血清、羊膜、胎児の脳で炎症性サイトカイン濃度が上昇し、胎児の脳の遺伝子発現が変化した。GABAB受容体1、GAD65、GAD67が低下、介在ニューロンの遊走と成熟に関与するDistal-less (Dlx) ホメオボックス遺伝子1、2、5、6の発現も低下し、介在ニューロンの運命決定や遊走に重要な転写因子Arx1、Lhx6、Mgat5Bの発現も減少した (Oskvig et al., 2012)

N-acetyl cysteine (NAC): N-アセチルシステイン。システインの誘導体。粘液のジスルフィド結合 (-S-S-) を開裂するため去痰剤として使われる。グルタチオンの前駆体であり、NAC自体もチオール基 (-SH) により抗酸化作用を発揮する。NACは統合失調症と双極性障害を改善する

※hypomyelination: ミエリン (髄鞘) 形成減少。髄鞘 (ずいしょう) は有髄神経の軸索を囲む被膜。胎生18日の母ラットへLPSを投与すると胎児のミエリンを形成するタンパク質や転写因子の発現は低下したが、LPSの2時間前のNAC腹腔内投与は胎児の脳でのTNF-α、IL-1β、iNOSの発現を緩和させた (Paintlia et al., 2004)

※long-term potentiation: 長期増強。強い刺激によりシナプス後膜のAMPA受容体が活性化して大きく脱分極すると、NMDA受容体のMg2+による抑制が解除されてNa+だけでなくCa2+が流入し、シナプスの伝達効率が上昇する。この状態は刺激が終了しても長く続く

Protein malnutrition (Feoli et al., 2006a,b) and hypoxia (Dafre et al., 2003; Sheldon et al., 2008; Niatsetskaya et al., 2012) can also increase oxidative stress.
タンパク質の栄養不足と低酸素も、酸化ストレスを増加させ得る。






GxE-induced oxidative stress
遺伝と環境の相互作用による酸化ストレス


A number of studies have investigated whether prenatal and/or postnatal environmental insults interact with specific genetic factors to cause oxidative stress and increase the risk of long-lasting neurodevelopmental brain dysfunction.
出生前か出生後、または出生前後の環境的な傷害は、特定の遺伝的要因と相互作用して酸化ストレスを引き起こしたり、脳神経の発達における長期の機能障害のリスクを上げたりするかどうかが、多くの研究で調査されてきた。

Using mice which exihibit a 60-70% reduction in GSH due to ablation of the GCLM gene, Kim Q. Do and her colleagues have shown that impaired GSH synthesis is associated with morphological, neurochemical anomalies and behavioral phenotypes similar to those in schizophrenia patients (Steullet et al., 2010; Kulak et al., 2012).
Kim Q. Doと彼女の同僚たちは、グルタミン酸システイン結合酵素調節サブユニット (GCLM) 遺伝子のノックアウトによりグルタチオン還元型 (GSH) が60から70パーセント減少するマウスを使い、GSH合成の障害が統合失調症患者と似た形態的神経化学的な異常、行動表現型と関連することを示している。

※similar to those in schizophrenia patients: 要旨にはこうある。「オープンフィールドテストと強制水泳テストでは過剰行動を示したが、ホームであるケージでは通常通りであって、これは新奇環境とマイルドなストレス状況に選択的であることを示唆する。
空間作業記憶と潜在抑制 (latent inhibition; 不必要な刺激を抑制する機能) は影響を受けないままであった一方、アンフェタミン急激注入に対しては、過剰行動による応答は野生型よりも促進され、プレパルス抑制 (prepulse inhibition) での感覚運動情報制御 (sensorymotor gating) の障害と社会的行動の変化を示した。これらの異常は、統合失調症と双極性障害の双方に見られる重要な特徴に似ている」
(Kulak et al., 2012)

They also found elevated oxidative stress indicated by increased levels of 8-oxo-7, 8-dihydro-2′-deoxyguanosine (8-OH-dG), a marker of oxidized DNA, in ventral hippocampus and anterior cingulate cortex (Steullet et al., 2010; Cabungcal et al., 2013a).
彼らは酸化されたDNAのマーカーである8-オキソ-7, 8-ジヒドロ-2'デオキシグアノシン (8-OH-dG) の増加によって示される酸化ストレスが、腹側海馬と前帯状皮質において上昇することも発見した。

8-oxo-7, 8-dihydro-2'-deoxyguanosine (8-OH-dG): 8-オキソ-7, 8-ジヒドロ-2'デオキシグアノシン。8-Hydroxydeoxyguanosine (8-ヒドロキシデオキシグアノシン) とも。DNAのヌクレオシドのデオキシグアノシンとヒドロキシラジカル (OH・) との反応で生じる

anterior cingulate cortex (ACC): 前帯状皮質。前帯状回 (anterior cingulate gyrus) とも。前帯状皮質は、間違いを検出 (error detection) してその損得 (rewards and losses) の程度を評価し、適切な行動の形態を提示する。自由意志 (free will)、痛みの知覚 (registering pain) にも関与する

An exogenous dopamine stress induced by a dopamine reuptake inhibitor, GBR-12909, led to exacerbated 8-OH-dG labeling in the anterior cingulate cortex of GCLM KO mice but not wild-type mice.
ドーパミン再取り込み阻害剤のGBR-12909による外因性ドーパミン負荷は、GCLMをノックアウトしたマウスの前帯状皮質における8-OH-dG標識の悪化につながったが、野生型のマウスはそうではなかった。

※label: ラベルを張る、ラベルを貼って分類する、標識する (分子の挙動を追跡して検出する目的で、原子を同位体で置換したり蛍光タンパク質を付加すること)

Treatment with NAC fully prevented the increase in 8-OH-dG labeling induced by GBR-12909 in KO mice (Cabungcal et al., 2013a).
グルタチオン前駆体のN-アセチルシステインの投与は、GCLMをKOしたマウスにおけるGBR-12909による8-OH-dG標識の増加を完全に阻止した。






In light of our recent study indicating an interaction between NMDAR hypofunction and oxidative stress (Jiang et al., 2013), it is important to note that the relationship of NMDAR hypofunction to oxidative stress was initially observed in the rodent models treated with NMDAR antagonists.
NMDAR機能低下と酸化ストレスとの間の相互作用を示す我々の最近の研究に照らして、NMDAR機能低下が酸化ストレスへつながる関係が、NMDAR拮抗薬を投与したげっ歯類モデルにおいて最初に観察されたことに触れておくことは重要である。

※antagonist: アンタゴニスト。拮抗薬。受容体に作用はするが、活性化はしない薬物。競合的拮抗薬と非競合的拮抗薬がある

Chronic perinatal PCP administration reduced glutathione levels and produced long-term alteration of antioxidant defense in the corticolimbic areas of the rat brain (Radonjic et al., 2010).
ラット出生前後の持続的なフェンシクリジン (PCP) 投与はグルタチオン濃度を減少させ、皮質辺縁系における酸化ストレスへの防御能力が長期にわたる変化を生じた。

Similarly, repetitive exposure to ketamine, another NMDAR antagonist, activated the superoxide-producing enzyme Nox-2 in mouse brains (Behrens et al., 2007; Zhang et al., 2008).
同様に、別のNMDARアンタゴニストであるケタミンにマウスを繰り返し曝露させると、脳ではスーパーオキシド産生酵素のNox-2が活性化した。

Elevation of cortical ROS level was also found in our Ppp1r2-cre/fGluN1 KO mice when NMDAR was eliminated in cortical PVIs during early postnatal period.
GABA作動性ニューロンのPpp1r2で発現するcre/loxPシステムを使いGluN1 (NMDARサブユニットNR1) をノックアウトした我々のマウスでも、生後早期に皮質のPVIでNMDARが消去されると皮質のROS濃度の上昇が見られた。

※f (flanked): flank 「側面に位置する、側面を防御/攻撃する」

Interestingly, post-weaning social isolation sharply exacerbated ROS level in KO mice.
興味深いことに、離乳後の社会的孤立 (隔離飼育) は、ノックアウトマウスのROS濃度をひどく悪化させた。

Chronic treatment with APO abolished oxidative stress signs and partially alleviated schizophrenia-like behavioral phenotypes in KO mice.
ノックアウトマウスへの持続的なアポシニン (APO) の投与は、酸化ストレスの兆候を無効化し、マウスの統合失調症に似た行動表現型を部分的に軽減した。

※sign: 兆候 (徴候)。疾病を示唆する異常な状態。symptomは主観的な症状 (自覚症状) 、signは客観的な徴候 (他覚的所見) 。症状と徴候を合わせて症候という

These indicated that oxidative stress does contribute to behavioral impairments of this mutant line and social isolation exacerbated schizophrenia-like phenotypes via cortical oxidative stress (Jiang et al., 2013).
これらが示したのは、酸化ストレスが実際にこれらの突然変異系列での行動異常の原因であり、社会的孤立が大脳皮質の酸化ストレスによって統合失調症に似た表現型を悪化させたということである。
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by travelair4000ext | 2013-10-09 18:21 | 翻訳  

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