自己免疫疾患の原因07

Sequences derived from human endogenous retrovial elements (HERV) account for about 8% of the human genome (while 3% of the human genome encodes for genes indispensable for life).
ヒト内在性レトロウイルス (HERV) に由来する配列は、ヒトゲノムの約8パーセントを占めている (一方、ヒトの生命に必須の遺伝子をコードしているのはヒトゲノムの3パーセント)。




Integration of HERVs in the human genome occurred millions of years ago through exogenous retroviral infections.
ヒトゲノム内へのHERVの組み込みは、何百万年も前に外因性のレトロウイルス感染により起きた。

Over multiple generations, transmission became vertical and Mendelian.
多くの世代がたつにつれて、それらは垂直感染によって伝えられるようになり、メンデルの遺伝法則に従っていった。

※vertical (infection): 垂直感染。病原体が何らかの生殖の機構を通じて次世代に伝播していく感染形態

Retro-elements are flanked by long terminal repeats and inactivated by DNA methylation, supercoiled conformation, or mutations [4, 28].
レトロウイルス配列には末端反復配列 (LTR) が隣接し、それらはDNAメチル化と超らせん構造、そして遺伝子変異によって不活化される。

※supercoiled DNA: 超らせんDNA。環状の二本鎖DNAが、さらにらせん状にねじれたもの

Recently, methylation-levels of the HERV long interspersed repetitive element-1 (LINE-1) in CD4+, and CD8+ T lymphocytes and B lymphocytes of SLE patients were reported to be decreased [34].
最近、SLE患者のCD4陽性Tリンパ球とCD8陽性Tリンパ球、そしてBリンパ球では、HERVの中でも長い散在性反復配列 (LINE) の「L1」のメチル化のレベルが低下していることが報告された。[34]

※Long INterspersed repetitive Element (LINE): 長い散在性反復配列。転移因子 (トランスポゾン) の一つ。LINEの代表はL1因子

Activation of HERVs presumably results in a general disturbance of gene expression, in particular of genes that may contribute to the development of autoimmune diseases [4, 28, 34].
HERVの活性化はおそらく遺伝子の発現を全体的に妨害し、それは特に自己免疫疾患の発症に寄与する遺伝子に対してだろう。






Clinical experience had shown that tuberculosis patients treated with hydralazine or procainamide develop SLE- and RA-like symptoms.
ヒドララジン、またはプロカインアミドで治療された結核の患者は、SLEとリウマチのような症状を発症することが臨床経験から示されている。

※hydralazine: ヒドララジン。血管拡張薬

※procainamide: プロカインアミド。抗不整脈薬

The ability to reproduce similar symptoms in mice treated with hydralazine allowed researchers to investigate the role of DNA methylation in these autoimmune disorders.
ヒドララジンを与えたマウスでも類似の症状を再現することができるため、研究者たちはこれらの自己免疫疾患においてDNAのメチル化が果たす役割について調べるに至った。

Hydralazine and procainamide de-methylate CpG-DNA sequences through direct impairment of DNMT1-activity (hydralazine) or the inhibition of the extracellular-signal regulated kinase (ERK) pathway (procainamide), which is central for the induction of DNMT1 and DNMT3 expression [28].
ヒドララジンとプロカインアミドは、CpGのDNA配列を脱メチル化する。その機序は、
・DNMT1活性を直接障害する (ヒドララジン)
・細胞外シグナル制御キナーゼ (ERK) 経路を阻害する (プロカインアミド)
であり、特にERK経路はDNMT1とDNMT3の発現を誘導する中心である。

※extracellular-signal regulated kinase (ERK) pathway: 細胞外シグナル制御キナーゼ経路。Ras→Raf-1→MEK1/2→ERK1/2→c-Fos, RSK1/2



Various in vitro and in vivo studies using de-methylating agents support the hypothesis that DNA hypomethylation plays a pathophysiological role in SLE [4, 19].
脱メチル化の薬剤を使ったin vitroとin vivoの様々な研究は、SLEにおいてDNAのメチル化の低下が病態生理学的な役割を演じるという仮説を支持する。[4, 19]

Studies have shown that these agents induce lupus-like features in both animal models and human T lymphocytes.
これらの薬剤は動物モデルとヒトのTリンパ球の両方でループスのような徴候を引き起こすことが研究で示されている。

Adoptive transfer of demethylated T lymphocytes into young (< 12 weeks) DBA/2 mice induced a lupus-like disease with glomerulonephritis and autoantibody production [4, 19].
若い (12週齢未満の) DBA/2マウスへ脱メチル化されたTリンパ球を養子移入すると、糸球体腎炎と自己抗体産生を伴うループス様の疾患が引き起こされた。

Demethylated CD4+ T lymphocytes from healthy individuals exhibit gene expression patterns that are similar to those of SLE T cells.
健康な人から得られたCD4陽性Tリンパ球を脱メチル化すると、SLE患者のT細胞のそれと類似した遺伝子発現パターンを示す。

T lymphocytes become auto-reactive, begin to spontaneously lyse syngeneic macrophages, and induce B lymphocyte activation and antibody-production [4, 19].
Tリンパ球は自己反応性になり、同種同系のマクロファージを自発的に破壊し始め、そしてBリンパ球を活性化させて自己抗体の産生を引き起こす。

※syngeneic: 同種同系の。同じ種の中で、さらに遺伝的背景が同一のもの。同系の間では臓器移植が拒絶されない



Further evidence for the role of DNA demethylation in SLE was provided by studies in lupus-prone MRL/lpr mice.
ループスを自然発症するMRL/lprマウスの研究により、SLEにおけるDNAの脱メチル化の役割の重要性を示すさらなるエビデンスが提供された。

※MRL/lpr mouse: ヒトSLEと酷似する病態を自然発症するマウスの系統。様々な自己抗体、高ガンマグロブリン血症、全身の炎症、リンパ節と脾臓の腫大が見られる

DNA methylation levels in the thymus and axillary lymph nodes of 20-week-old diseased animals are significantly reduced, when compared to 4-week-old asymptomatic animals [4, 19].
4週齢の無症候性のマウスと比較すると、発症した20週齢のマウスでは胸腺と腋窩 (えきか) リンパ節におけるDNAメチル化のレベルが著しく減少する。
[PR]

by travelair4000ext | 2013-12-12 09:45 | 翻訳  

<< 自己免疫疾患の原因08 自己免疫疾患の原因06 >>