自己免疫疾患の原因08

However, the molecular mechanisms that underlie DNA hypomethylation in SLE remain unclear and represent the focus of current research.
しかしながら、SLEにおけるDNAメチル化の低下を引き起こす分子メカニズムは不明なままであり、現在の研究の代表的な焦点である。





An interesting clue to help explain T lymphocyte hypomethylation in SLE patients is the finding that the mitogen-activated protein kinase (MAPK)/ERK pathway can regulate DNMT levels [4, 19].
SLE患者のTリンパ球でのメチル化の低下を説明するのに役立つ興味深い手がかりは、分裂促進因子-活性化タンパク質キナーゼ (MAPK) / ERK経路がDNMTのレベルを調節することができるという発見である。

The application of ERK pathway inhibitors, such as hydralazine, to B and T lymphocytes result in overexpression of methylation-sensitive genes.
ヒドララジンのようなERK経路の阻害剤をBリンパ球とTリンパ球に適用すると、メチル化に敏感な遺伝子が過剰に発現する結果になる。

It has been further demonstrated that a defect in protein kinase C δ (PKCδ) induction in T lymphocytes results in downregulation of the ERK pathway and a subsequent lack of DNMT1-activation in SLE T lymphocytes [4, 19, 35].
さらに、タンパク質キナーゼCデルタ (PKCδ) の欠損をSLE患者のTリンパ球に導入するとERK経路は抑制的に調節され、続いてDNMT1が活性化しなくなることが実証されている。

This is supported by the finding that PKCδ-deficient mice develop SLE-like symptoms including B lymphocyte expansion, autoantibody production, IL-6 overexpression, and spontaneous germinal-center formation [28].
これはPKCδを欠損するマウスがSLEのような症状 (Bリンパ球の増殖、自己抗体の産生、IL-6の過剰発現、自発的な胚中心の形成など) を発症するという発見によって支持される。

※germinal center: 胚中心。活性化したB細胞が脾臓やリンパ節で集積して形成する。クラススイッチ、体細胞高頻度突然変異、記憶B細胞の形成が起きる






At least three additional molecules have been suggested to be involved in DNA demethylation in SLE: growth arrest and DNA damage-inducible protein alpha (GADD45a), activation-induced deaminase (AID), and methyl-CpG-binding domain 4 (MBD-4) related G:T glycosylase.
SLEでは少なくとも3つの分子がDNA脱メチル化への関与に加わることが示唆されている。
つまり、
 ・成長停止ならびにDNA損傷による誘導タンパク質アルファ (GADD45a)
 ・活性化誘導シチジンデアミナーゼ (AID)
 ・G:T誤対合のグリコシラーゼに関連する、メチル化CpG結合ドメイン4 (MBD4)
という3つである。

※glycosylase: グリコシラーゼ。グリコシド結合の加水分解を触媒する酵素

GADD45a is suspected to promote demethylation by interacting with AID and MBD-4.
GADD45aは、AIDならびにMBD-4と相互作用することにより脱メチル化を促進すると思われる。

Thus, GADD45a directly participates in DNA-demethylation through a mechanism which involves 5-methyl-cytosine-deaminases and a G:T mismatch-specific thymine glycosylase [19, 36] (Figure 1C).
したがってGADD45aは直接的にDNAの脱メチル化に関与するが、それは5-メチルシトシンデアミナーゼとG:T誤対合特異的チミングリコシラーゼを参加させるメカニズムを通じてである (Figure 1C)。

※mechanism: [36]のFigure 7も参照

GADD45a is overexpressed in CD4+ T cell from SLE patients [37].
GADD45aはSLE患者のCD4陽性T細胞で過剰に発現している。

Interestingly, GADD45a mRNA has been reported to be upregulated in SLE CD4+ T cells in response to UV-irradiation and may explain the sun exposure-related autoimmune phenomena observed in SLE patients [19, 37].
興味深いことに、SLEのCD4陽性T細胞では紫外線の照射に応じてGADD45aのmRNAの発現が促進されると報告されており、これはSLE患者において観察される日光の曝露と関連する自己免疫現象の説明になるだろう。

※UV (ultraviolet ray): 紫外線。波長が400ナノメーター (nm) 以下の光 (X線は約10nm以下)。UVA1 (400-340nm)、UVA2 (340-320nm)、UVB (320-290nm)、UVC (290-200nm) 等に分けられ、UVCは地表に届かない。[37] では312nm付近のUVBが使用された






Nevertheless, studies on DNMT-expression in SLE patients have produced conflicting results.
しかしながら、SLE患者におけるDNMTの発現についての研究は相反する結果を生じている。

DNMT1 and DNMT3a have been reported to be downregulated in SLE CD4+ T lymphocytes in some [38, 39], but not all, studies [40, 41].
SLEのCD4陽性Tリンパ球でのDNMT1とDNMT3aは、いくつかの研究では発現が抑制されていると報告されているが、全ての研究でそうだというわけではない。

Conflicting results may be due to variability in disease activity as well as discrepancies between DNMT-expression levels and protein activity.
相反する結果の原因として、DNMTの発現レベルとDNMTタンパク質の活性との間の不一致はもちろんだが、おそらく疾患の活動性の変動によるものだろう。

The fact that DNA demethylation can occur in a tissue-, cell-, or region-specific manner and that measurements of gross expression levels may be strongly influenced by the sample further complicates the resolution of this issue.
DNAの脱メチル化は組織特異的か細胞特異的、もしくはある領域にのみ特異的に起き得るという事実、そして発現全体の計測はそのサンプルによって強く左右される可能性があるという事実が、この問題の解決をさらに複雑にしている。
[PR]

by travelair4000ext | 2013-12-16 02:01 | 翻訳  

<< 自己免疫疾患の原因09 自己免疫疾患の原因07 >>