自己免疫疾患の原因11

The involvement of histone modifications in the pathophysiology of SLE is further supported by studies in lupus-prone mice.
SLEの病態生理学におけるヒストン修飾の関与は、ループスを自然発症するマウスの研究によりさらに支持される。




The histone deacetylase Sirtuin-1 (Sirt1) is overexpressed in MRL/lpr CD4+ T lymphocytes, whereas E1A binding protein p300, P300/CBP-associated factor, and HDAC7 are expressed at lower levels when compared with MRL/MPJ mice [52].
MRL/lprマウスのCD4陽性Tリンパ球ではヒストン脱アセチル化酵素のサーチュイン-1 (Sirt1) が過剰に発現する一方、ヒストンアセチル基転移酵素のE1A結合タンパク質p300とP300/CBP関連因子 (PCAF)、そしてヒストン脱アセチル化酵素のHDAC7は、野生型のMRL/MPJマウスと比較して発現のレベルが低い。[52]

※E1A binding protein p300 (EP300): p300はCREBやp53等の様々な転写因子と相互作用し、ヒストンアセチル基転移酵素としても機能する。p300とCBPは遺伝子重複で生じたパラログで、一つのファミリーを形成する

※P300/CBP-associated factor (PCAF): PCAFはp300やCBP等と相互作用し、ヒストンアセチル基転移酵素としても機能する

HDAC7: ヒストン脱アセチル化酵素7

Suppression of Sirt1 activity by anti-Sirt1 miRNA resulted in transient elevation of H3 and H4 acetylation, and reduction of anti-DNA titers, glomerular IgG deposition, and renal pathology scores [18].
抗Sirt1マイクロRNAによりSirt1活性を抑制した結果、ヒストンH3とH4のアセチル化は一時的に上昇し、そして抗DNA力価、腎糸球体へのIgGの沈着、腎臓の病理スコアは減少した。

※titer: 力価。血清学的反応で測定される抗体活性の強さ。最高希釈倍数で表す

In another study, the application of HDAC inhibitors resulted in downregulation of IL-6, IL-10, IL-12, and IFN-γ levels in MRL/lpr splenocytes in vitro and in improvement of proteinuria, glomerulonephritis, and spleen weight in vivo [47].
別の研究では、in vitroでHDAC阻害剤をMRL/lprループスマウスの脾臓細胞に適用すると、IL-6、IL-10、IL-12、IFN-γの発現レベルが抑制された。
in vivoでは蛋白尿、糸球体腎炎、脾臓重量が改善する結果になった。[47]

※glomerulonephritis: 糸球体腎炎。糸球体のびまん性の炎症性変化を特徴とする腎疾患。メサンギウム細胞ならびに (あるいは) 糸球体基質が増殖を示す

Considering that HDAC-treated cells exhibit autoantigens that strongly react to SLE-derived autoantibodies, the hypothesis has been put forward that hyperacetylation of genes related to apoptosis or the cell cycle play a role in SLE [52].
HDACで処理した細胞が示す自己抗原はSLE患者由来の自己抗体に強く反応することを考慮して、アポトーシスに関連または細胞周期に関連する遺伝子の低アセチル化がSLEで役割を演じるという仮説が提唱されている。[52]

※hyperacetylation: hypoacetylationだろうか。[52] では、全体として脱アセチル酵素が過剰発現し、ヒストンアセチル基転移酵素は発現が低下している。
医学大辞典によれば、MRL/lprマウスではトランスポゾンの挿入によりアポトーシスに関与するFas分子の構造が変化し、細胞表面に誘導されない。そのため未熟リンパ球にアポトーシスが誘導されず、リンパ球が増殖する (lympho-proliferation; lpr)






The involvement of histone modifications in the pathogenesis of autoimmune diseases is almost certain.
自己免疫疾患の病理発生におけるヒストン修飾の関与はほとんど確実である。

Still, histone hyperacetylation and hypoacetylation seem to occur in both region- and tissue-specific fashions, and this may explain some of the antithetic in vivo and in vitro results discussed above.
なお、ヒストンの過剰アセチル化と低アセチル化は、領域特異的・組織特異的のどちらでも起きるようであり、これはこれまで考察してきたような正反対のin vivoとin vitroでの結果をいくつか説明できるだろう。

HDAC recruitment and hypoacetylation in some regions seem to coexist with hyperacetylation in other regions.
いくつかの領域でのHDACのリクルートと低アセチル化は、他の領域での過剰アセチル化と共存するようだ。

The application of HDAC inhibitors, resulting in genome-wide acetylation of histones, seems to improve the symptoms in lupus-prone mice [47] and mice induced to develop rheumatoid arthritis [53], whereas hyperacetylation of various genetic loci in human SLE is associated with disease severity [48].
HDAC阻害剤の適用はゲノム全体のヒストンがアセチル化する結果になり、ループス自然発症マウス [47] と関節リウマチを発症させたマウス [53] の症状を改善するようだ。
しかし一方、ヒトSLEにおける様々な遺伝子座の過剰なアセチル化は、疾患の重症度と関連する。[48]

※[53] ではFK228 (ロミデプシン) というヒストン脱アセチル化阻害剤を使っている。ロミデプシンは2009年、FDAから皮膚T細胞リンパ腫 (CTCL) の治療薬として承認された
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by travelair4000ext | 2013-12-19 04:34 | 翻訳  

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