自己免疫疾患の原因17

まとめ

Table 1とGlossaryは、内容が本文とほぼ重複しているので省略します。




とても興味深い内容でした。
今回の論文は、誤植が炸裂、図がおかしい、Referenceがメチャクチャという三重苦でしたが、それも含めてやりがいがありました :-)

遺伝的なIL2RA (CD25) の多型はTregの機能低下を引き起こしてT1Dのリスクになり、後成的にIL-2の産生が減少しても、同じようにTregの機能低下を引き起こしてSLEのリスクになる。
これからはGWASだけでなくEWASも、疾患の全体像をつかむために利用されるようになっていくんでしょう。



今回の論文では、なぜ女性が自己免疫疾患やアレルギーを起こしやすいかについて触れられていました。
特にCD40リガンドがX染色体に存在するというのは一番わかりやすい仮説です。
女性にはX染色体が2本あるので、メチル化で不活化している片方が脱メチル化すれば、発現は2倍になる道理です。



しかも最近、Tsokos氏の研究グループは、IL-2を調節するCREBと競合するCREMαが女性ホルモンで誘導されると報告しています。
女性は元々IL-2が抑制されやすく、Tregの機能低下が起きやすいということになります。

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22281835
>Estrogen upregulates cyclic AMP response element modulator α expression and downregulates interleukin-2 production by human T lymphocytes.
(エストロゲンはCREMα発現を促進し、ヒトTリンパ細胞によるIL-2産生を抑制する)

エストロゲン→CREMα↑→CREB↓→IL-2↓→FoxP3↓→Treg↓



女性ホルモンはステロイド骨格です。
ステロイドの原料となるアセチルCoAは脂肪酸のβ酸化で大量に生じますし、動物性食品にはコレステロールが大量に含まれています。
実際、脂肪の多い肉はSLEのリスクになるという日本の疫学研究があります。

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8248914
>Female systemic lupus erythematosus in Miyagi prefecture, Japan: a case-control study of dietary and reproductive factors.

>1993年、宮城県女性のSLE。食事と生殖の要因のケースコントロール研究。
>頻繁な肉摂取はリスク増大と関連。
>週2回以下の人に比べて、週5回以上食べる人の相対危険度は3.36倍。

中でも象徴的なのが、この一文です。

>the patients preferred fatty meat such as beef or pork.
(患者たちは牛や豚のような脂肪たっぷりの肉を好んだ)



食品に関して言えば、本文中に登場したマイクロRNAも食品に含まれます。
SLEではDNMT1の発現を抑制するmiR-21とmiR-148aが過剰発現していますが、そのどちらも乳製品に含まれています。




では乳製品はSLEに良くないのかというと、そういうわけでもありません。
牛乳を毎日飲んでいる人はむしろSLEのリスクが低いという研究があります。

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7607794
>Systemic lupus erythematosus a case control epidemiologic stydy in Japan.

>1995年、日本のSLE。ケースコントロール疫学研究。
>週3から5でオッズ比0.44。

生の牛乳から加工される過程でmiRNAはかなりの割合が失われてしまうので、miRNAのリスクよりもインスリンを促進してERK/MAPK経路を活性化することによるDNMT1発現促進の方がSLEのリスク低下につながるのかもしれません。

いずれにしても、こういう疫学研究は人種や地域によって矛盾する結果が出ることがよくあるので、いきなり牛乳をたくさん飲むようなことはやめておいた方が無難でしょう。



ところで、MRL/lprマウスは医学大辞典にも原因遺伝子がFas単独という記述があり、多因子疾患のヒトSLEのモデルとしては適切ではないのかもしれません。
最近のTsokos氏の論文でもそのようなことが書かれていて、ここまで訳しておいて何ですが、ループスマウスに関する記述は参考程度に捉えるのがいいと思います。

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23492737

>We now realize that lupus-prone mice do not represent human SLE.
(我々は現在、ループス自然発症マウスをヒトSLEの代わりとしては認識していない)

それでは。
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by travelair4000ext | 2014-01-04 22:24 | 翻訳  

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