個人差02

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3790457/

Graphical Abstract.
図による抄録







Introduction.
序論

Insights obtained from genetic experiments, including genome-wide association studies (GWASs), have substantially advanced our understanding of complex disease biology, and specifically of the processes that drive disease development (Jostins et al., 2012).
ゲノムワイド関連研究 (GWAS) のような遺伝学的実験から得られる洞察は、複雑な疾患の生物学、特に疾患の発症を押し進める過程についての我々の理解を大幅に前進させてきた。

It is important to remember, however, that disease development is only one aspect of disease biology.
しかし、疾患の発症はその生物学的な側面の一つに過ぎないことを覚えておくことは重要である。

Equally important from a clinical standpoint is the biology that determines the course a disease takes following its development (prognosis).
疾患の発症後にたどる経過 (予後) を決定する生物学も、臨床的な観点から見て等しく重要である。

※take its course: <病気などが> 自然な経過をたどる

※prognosis: 予後。病気の経過と結末に対する見通し。特に、回復の見込み

Variability in prognosis is observed in most complex diseases and directly impacts upon patient well-being, often to a greater extent than the diagnosis itself.
ほとんどの複雑な疾患では予後に変動性が見られるが、この変動性はしばしば予後そのものよりも大いに患者の安寧に直接的な影響を与える。

※well-being: 安寧 (あんねい)。身体的、精神的、社会的に良好で、心配事がなく安楽な状態

Despite this, the determinants of prognosis in most diseases remain poorly understood and largely unaddressed by those genetic technologies that have yielded such insights into disease development.
にもかかわらず、ほとんどの疾患において予後を決定する要素はいまだ理解にとぼしいままであり、疾患の発症に関する洞察をもたらしてきたGWASなどの遺伝学的な技術によってほとんど扱われていない。


This knowledge imbalance is exemplified in Crohn’s disease (CD), a chronic, relapsing-remitting form of inflammatory bowel disease thought to be driven by aberrant immune responses to intestinal bacteria.
この知識の不均衡はクローン氏病 (CD) で実証される。
CDは慢性的に再発と軽減の状態を繰り返す炎症性の腸疾患で、腸内細菌への異常な免疫応答によって発症へ突き動かされると考えられている。

CD has been a major beneficiary of GWAS technology, with over 140 risk loci having been identified (Jostins et al., 2012), though only one of these has been shown to correlate with clinical outcome in CD (Heliö et al., 2003).
CDはGWASテクノロジーの恩恵を大きく受けており、140を超えるリスク遺伝子座が同定されている。
しかし、CDの臨床的な転帰と相関することが示されているのはこれらの内ただ一つである。

Such observations have led to criticisms of the utility of GWAS results in translational medicine (McClellan and King, 2010) and raise questions as to whether genetics meaningfully contributes to prognosis in complex disease.
そのような観察はトランスレーショナル医学におけるGWASの結果の有用性への批判につながっており、遺伝学が複雑な疾患の予後に意味ある貢献をできるかどうかに関する疑問を生じている。



We have recently shown that common transcriptional differences involving the IL-2 and IL-7 cytokine-signaling pathways correlate with prognosis in several diseases, including CD (McKinney et al., 2010; Lee et al., 2011).
我々は最近、IL-2とIL-7のサイトカインシグナル経路に関与する転写の違いがいくつかの疾患における予後と相関することを示しており、その中にはCDも含まれる。

Here, we perform a candidate gene study to address whether genetic variation in these immune pathways, which have not been associated with the development of CD, might associate with disease prognosis and, if so, to understand the biological mechanisms responsible.
ここで我々は、これらの免疫の経路における遺伝子の変動が (CDの発症には関連してはいないが) 疾患の予後と関連する可能性があるかどうかを検討し、もしそうなら原因となる生物学的メカニズムを理解するために、候補となる遺伝子の研究を行う。

To answer this question, we determined that a “within-cases” association analysis would be required, in which the genetic profiles of patients with contrasting disease courses could be directly compared.
この疑問に答えるため、我々は「範囲内の症例」の関連分析が必要だろうと決定した。
そこでは対照する疾患経過を持つ患者の遺伝的プロファイルを直接比較することができる。

To achieve this, we used a subset of genotype data relating to the IL-2 and IL-7 pathways from an existing GWAS data set (Wellcome Trust Case Control Consortium, 2007) and exploited allied phenotypic data to identify groups of patients with either particularly aggressive or indolent CD.
この実現のため、我々は既存のGWASデータセット (ウェルカム・トラスト症例対照コンソーシアム。イギリス、ウェルカム・トラスト・サンガー研究所、2007年) から、IL-2とIL-7経路に関係する遺伝型データのサブセットを使用した。
そこから類似する表現型データを利用して、特に重症もしくは無痛性のCDのどちらかである患者の集団を同定した。

※Wellcome Trust Sanger Institute: ウェルカム・トラスト・サンガー研究所。イギリスのウェルカム・トラスト財団が出資する非営利の遺伝学研究所。ケンブリッジシャーのヒンクストン (州都ケンブリッジの南東) にある

This led to the identification of a noncoding single-nucleotide polymorphism (SNP) in FOXO3A that associates with prognosis in CD, despite not being a disease-associated variant (Jostins et al., 2012).
これはFOXO3A遺伝子内の非コードの一塩基多型 (SNP) の同定につながった。
このSNPは疾患の発症に関連する変異ではないにもかかわらず、CDの予後に関連する。

FOXO3A encodes FOXO3, a member of the forkhead box O family of transcription factors, which also includes FOXO1 and FOXO4 (Accili and Arden, 2004).
FOXO3Aは、転写因子のフォークヘッドボックスタンパク質ファミリークラスOのメンバーの一つ、FOXO3をコードする。
このファミリーにはFOXO1とFOXO4も含まれる。

These proteins are widely expressed and regulate diverse transcriptional programs including cell-cycle control, metabolism, regulatory T cell development, and apoptosis (Burgering and Kops, 2002; Modur et al., 2002; Nakae et al., 2008; Harada et al., 2010; Kerdiles et al., 2010; Ouyang et al., 2010).
これらのタンパク質は広く発現して、様々な転写プログラムを調節する。
それは例えば、細胞周期の制御、代謝、制御性T細胞の発達、そしてアポトーシスである。

Although many of these roles are redundant between FOXO family members (Accili and Arden, 2004), FOXO3 has been reported to have nonredundant roles in suppressing inflammatory cytokine production by dendritic cells (Dejean et al., 2009; Watkins et al., 2011) and in limiting the inflammatory sequelae of viral infections (Litvak et al., 2012).
これらの役割の多くはFOXOファミリーのメンバー間で重複しているにもかかわらず、FOXO3は重複していない役割があると報告されており、樹状細胞による炎症性サイトカイン産生を抑制し、ウイルス感染による炎症の継続を制限する。

※sequelae: sequelaの複数形。病気の結果として続く病的状態。後遺症

Here, we show that during inflammatory responses, in which FOXO3 is exported from the nucleus to the cytoplasm, its reaccumulation in the nucleus is dependent on transcription and de novo protein production, and demonstrate that allelic variation at the prognosis-associated SNP regulates this reaccumulation by controlling FOXO3A transcription.
ここに我々は、炎症性の応答の間はFOXO3は核から細胞質へと排出されるが、その核への再蓄積は転写と新規タンパク質産生に依存することを示す。
そして予後に関連するSNPでの対立遺伝子の変動がこの再蓄積を調節するのは、FOXO3A転写を制御することによることを証明する。

Earlier recovery of nuclear FOXO3, which occurs if the indolent disease-associated allele is present, initiates a TGFβ1-dependent pathway in monocytes that reduces production of proinflammatory cytokines, including TNFα, and increases production of the anti-inflammatory cytokine, IL-10—changes consistent with a more indolent disease course.
核のFOXO3のより早い回復は、もし無痛性の疾患関連対立遺伝子が存在するならば起きる。
この回復は単球でTGFβ1に依存的な経路を開始して、TNFαのような炎症性サイトカインの産生を減少させ、IL-10のような抗炎症性サイトカインの産生を増加させる。
これらの変化は、より無痛性の疾患の経過と一致する。

Furthermore, we show that genetic variation at this SNP is also associated with prognosis in rheumatoid arthritis and malaria—other diseases in which these cytokines are implicated.
さらに我々は、このSNPでの遺伝的な変異は、これらのサイトカインが関与する別の疾患の関節リウマチならびにマラリアの予後とも関連することを示す。

These associations were consistent with the role for these cytokines in each disease, and suggest that this pathway may be generally important in diseases in which these cytokines are involved.
このような関連はそれぞれの疾患におけるこれらのサイトカインの役割と一致していた。
これが示唆するのは、この経路がこれらのサイトカインが関与する疾患においておそらく全般的に重要であるということだ。

Collectively, therefore, these data reveal a pathway by which FOXO3 can abrogate inflammatory responses, and uncover a shared genetic contribution to the prognosis of distinct diseases that impacts upon this pathway and is distinct from the genetic contribution to disease development.
まとめると、結果としてこれらのデータが明らかにするのは、FOXO3が炎症性応答を終わらせる経路であり、異なる疾患の予後に共通する遺伝的な寄与である。
FOXO3はこの経路に強い影響を与え、そしてそれは疾患の発症への遺伝的な寄与とはまったく異なるのである。
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by travelair4000ext | 2014-01-22 18:29 | 翻訳  

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