ピルビン酸と癌02

http://www.biochemj.org/bj/417/0379/bj4170379.htm

INTRODUCTION
序論




Enhanced glucose uptake and glycolysis with suppressed oxidative metabolism of pyruvate in mitochondria are a hallmark of most tumour cells [1–6].
グルコースの取り込みと解糖の促進、そしてピルビン酸のミトコンドリアでの酸化的代謝の抑制は、多くの腫瘍細胞の特徴である。

This occurs in the presence of adequate oxygen supply.
これは十分な酸素の供給の存在下で起きる。

The switching to “aerobic glycolysis” from oxidative phosphorylation as the primary source of ATP forms the central core of the Warburg hypothesis [7].
ATPの主な供給源を酸化的リン酸化から『好気的な解糖』へと転換することは、ワールブルク仮説の中心を形成する。

According to this hypothesis, the above-mentioned metabolic switching is the underlying cause of tumourigenesis.
この仮説によれば、上記のような代謝の転換は、腫瘍発生の原因の根底にある。

Even though the cause/effect relationship between aerobic glycolysis and tumour formation as proposed by Warburg [7] is still being debated, it is widely believed that most tumour cells derive a major portion of metabolic energy from glycolysis rather than from mitochondrial oxidation.
たとえワールブルクによって提案されたような好気的解糖と腫瘍形成との間の原因/影響の関係はまだ議論中だとしても、ほとんどの腫瘍細胞は代謝的エネルギーを主にミトコンドリアの酸化よりも解糖系から取り出すと広く信じられている。

Activation of glycolysis in tumour cells with decreased mitochondrial function obligates the conversion of pyruvate into lactate to regenerate NAD+, which is consumed at the level of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase.
腫瘍細胞における解糖系の活性化とミトコンドリア機能の低下は、NAD+を再生するために、ピルビン酸を乳酸へと変換することを強制する。
(NAD+はグリセルアルデヒド-3-リン酸脱水素酵素の段階で使われる)

If pyruvate is not converted into lactate in the cytoplasm, and NADH is not oxidized to NAD+ in mitochondria, glycolysis cannot continue.
もし細胞質でピルビン酸が乳酸に変換されないと、NADHはミトコンドリアでNAD+へ酸化されず、解糖系は継続することができない。

Therefore, it makes sense that tumour cells robustly convert pyruvate into lactate.
したがって、腫瘍細胞が活発にピルビン酸を乳酸へと変換することは道理にかなっている。






Enhanced glycolysis/suppressed mitochondrial function certainly play a role in tumour progression.
解糖系の促進とミトコンドリア機能の抑制が、腫瘍の進行において役割を演じるのは確実である。

Since optimal mitochondrial respiration is dependent on adequate oxygen supply, suppression of mitochondrial function may lead the tumour cells to behave as if they are in hypoxia (pseudohypoxia).
最適なミトコンドリア呼吸は、十分な酸素供給に依存する。
したがってミトコンドリア機能の抑制は、腫瘍細胞がまるで低酸素状態であるかのように振る舞うことにつながる可能性がある (偽低酸素)。

Heightened hypoxic response such as stabilization of HIF-1α (hypoxia-inducible factor-1α) with subsequent up-regulation of glucose uptake, glycolysis and vascular endothelial growth factor (VEGF) will promote tumour progression through alternative sources of metabolic energy (i.e. glycolysis instead of oxidative phosphorylation), as well as neovascularization and nutrient supply [4,8].
増大する低酸素応答、例えばHIF-1α (低酸素誘導因子-1α) の安定と、その後のグルコースの取り込みと解糖の促進、そして血管内皮増殖因子の上方調節は、代謝エネルギーの代わりの源 (すなわち酸化的リン酸化の代わりの解糖系) を通じて、腫瘍の進行を促進する。
もちろん新血管新生と栄養供給も。

This is supported by the findings that mutations in the citric acid cycle enzymes, succinate dehydrogenase and fumarate hydratase, are associated with cancer and with concomitant increase in HIF-1α levels [9–11].
このことは、クエン酸回路の酵素 (コハク酸脱水素酵素とフマル酸ヒドラターゼ) の変異が癌と関連し、そして付随して起きるHIF-1αレベルの増大とも関連するという発見によって支持される。

※succinate dehydrogenase: コハク酸脱水素酵素。コハク酸+FADからフマル酸+FADH2への酸化 (またはその逆) を触媒する

※fumarate hydratase: フマル酸ヒドラターゼ。フマル酸に水を付加してリンゴ酸にする反応 (またはその逆) を触媒する

Lactate produced by the tumour cells may also have its own effects related to tumour progression and metastasis [12].
腫瘍細胞によって産生される乳酸は、それ自体が腫瘍の進行と転移に関する影響を持つ可能性がある。






Conversion of pyruvate into lactate is obligatory for aerobic glycolysis when mitochondrial function is defective.
ピルビン酸から乳酸への変換は、ミトコンドリア機能が不足している時の好気的解糖にとって強制的なものである。

This reaction is mediated by LDH (lactate dehydrogenase).
この反応はLDH (乳酸脱水素酵素) によって仲介される。

There are two LDH subunits coded by two separate genes, LDH-A and LDH-B.
LDHには2つのサブユニットがあり、LDH-AとLDH-Bという2つの別個の遺伝子によってコードされる。

These two subunits associate to form five different isoforms of tetrameric LDH: LDH1 (LDH-B4), LDH2 (LDH-B3A1), LDH3 (LDH-B2A2), LDH4 (LDH-B1A3), and LDH5 (LDH-A4).
これらの2つのサブユニットは結合して、5つの異なるアイソフォームの四量体LDHを形成する。つまり、
LDH1 (LDH-B4)
LDH2 (LDH-B3 A1)
LDH3 (LDH-B2 A2)
LDH4 (LDH-B1 A3)
LDH5 (LDH-A4)

LDH1 is effective in the conversion of lactate into pyruvate, whereas LDH5 is effective in the conversion of pyruvate into lactate.
LDH1は乳酸からピルビン酸への変換に効果的であるが、LDH5はピルビン酸から乳酸への変換に効果的である。

※lactate dehydrogenase: 乳酸脱水素酵素。NADHを補酵素として、ピルビン酸から乳酸を生成する反応を可逆的に触媒する。LDH1と2は主に心臓、腎臓、赤血球に、LDH4と5は肝臓と骨格筋に存在する

Since tumour cells robustly convert pyruvate into lactate, one would expect a differential expression of LDH-A and LDH-B in these cells.
腫瘍細胞は活発にピルビン酸を乳酸へと変換するので、これらの細胞ではLDH-AとLDH-Bの異なった発現が予想された。

Available evidence indicates that LDH-A is up-regulated and LDH-B is silenced in a variety of cancers [13–18].
現在得られるエビデンスは、様々な癌においてLDH-Aが上方調節され、LDH-Bはサイレンシングされていることを示す。

In addition, tumour-associated fibroblasts and endothelial cells exhibit a complementary LDH-A/LDH-B phenotype, with high LDH-B and low LDH-A [19], facilitating metabolic utilization of tumour-generated lactate to support proliferation and growth of these cells.
加えて、腫瘍関連の線維芽細胞と上皮細胞は、補足的なLDH-A/LDH-Bの表現型を示し、LDH-Bが高く、LDH-Aは低い。
このような表現型は腫瘍が産生した乳酸の代謝的利用を促進して、これらの細胞の増殖と成長を支える。



Tumour cells also differ from normal cells in the expression of pyruvate kinase, the enzyme responsible for the generation of pyruvate in glycolysis.
腫瘍細胞は普通の細胞とはピルビン酸キナーゼ (PK) の発現も異なる。
PKは、解糖系でピルビン酸を産生する酵素である。

The splice variant PKM2 (muscle-specific pyruvate kinase 2) is expressed specifically in tumour cells in the dimeric form with low catalytic activity [20].
腫瘍細胞では特に、PKのスプライシングバリアントのPKM2 (筋肉特異的ピルビン酸キナーゼ2) が発現している。
PKM2の二量体は触媒活性が低い。

Most recent studies have shown that this tumour-specific isoform is a phosphotyrosine-binding protein [21] and that silencing of PKM2 and forced expression of PKM1 in cancer cells switch the metabolic phenotype to one similar to that of normal cells [22].
ほとんどの最近の研究は、腫瘍に特異的なこのアイソフォームがリン酸化チロシン結合タンパク質であることを示している。
癌細胞においてPKM2のサイレンシングとPKM1の強制的な発現は、代謝的な表現型を普通の細胞のそれと似たものへと切り替える。



Glutaminolysis is another metabolic pathway that is highly active in tumour cells, generating lactate, with pyruvate as the intermediate [23].
グルタミノリシス (グルタミン分解) は、腫瘍細胞では非常に活発なもう一つの代謝経路である。
グルタミンは中間生成物としてピルビン酸になり、最終的に乳酸になる。

Thus pyruvate is at the intersection of the metabolic switching that is characteristic of tumour cells, but little is known on the relevance of pyruvate to cancer.
このように、ピルビン酸は代謝の切り替えの『交差点』に存在し、この切り換えは腫瘍細胞の特徴である。
しかしピルビン酸の癌との関連性についてはほとんど知られていない。



We recently reported that SLC5A8, a Na+-coupled transporter for pyruvate and other monocarboxylates, triggers tumour cell apoptosis through pyruvate-dependent inhibition of HDACs (histone deacetylases) [24].
我々は最近、SLC5A8 (Na+共役ピルビン酸/モノカルボン酸輸送体) が、ピルビン酸依存的にHDAC (ヒストン脱アセチル化酵素) を阻害することにより、腫瘍細胞のアポトーシスを引き起こすと報告した。

This phenomenon is related to the entry of extracellular pyruvate into tumour cells.
この現象は、細胞外のピルビン酸が腫瘍細胞の中に入ることと関連する。

The expression of SLC5A8 is silenced in a variety of cancers [25–27], suggesting that tumour cells prevent the entry of extracellular pyruvate to avoid pyruvate-induced cell death.
SLC5A8の発現は様々な癌でサイレンシングされている。
このことが示唆するのは、腫瘍細胞がピルビン酸によって引き起こされる細胞死を避けるために、細胞外のピルビン酸が入るのを阻止しているということだ。

In the present study, we investigated the effects of the reciprocal regulation of LDH-A and LDH-B on intracellular levels of pyruvate in colon cancer cells and its significance in the light of our recent finding that pyruvate is an HDAC inhibitor and a tumour suppressor [24].
今回の研究で我々は、LDH-AとLDH-Bの相反する調節が結腸癌細胞内のピルビン酸の濃度に対して与える影響と、その意味を調査した。
ピルビン酸がHDACを阻害して腫瘍を抑制するという我々の最近の発見を考慮に入れて。

These studies have generated new and important data which propel pyruvate to the forefront of cancer biology as a critical metabolite and have clinical and therapeutictherapeutic implications.
これらの研究はピルビン酸を重要な代謝産物として癌生物学の重要な立場に押し上げ、臨床的かつ治療的に意味がある新しくて重要なデータを生み出している。
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by travelair4000ext | 2014-03-20 21:22 | 翻訳  

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