酪酸と炎症02

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22517765

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3378095/

Introduction
序論







Compelling data from both human patients and animal model-based studies have shown that aberrant host immune response triggered by intestinal microbiota is a requisite for the onset of inflammatory diseases such as ulcerative colitis (UC) and colitis-associated colorectal cancer (15, 18, 47, 49).
ヒトの患者と動物モデルベースの研究のデータはどちらも、腸の微生物によって引き起こされる宿主の異常な免疫応答が、潰瘍性大腸炎 (UC) ならびに腸炎関連結腸直腸癌のような炎症性疾患の発症に必要であることを示していて、そのデータには説得力がある。

Although the etiology of UC is still not clear and the role of the proinflammatory cytokine IFN-γ in UC is controversial, recent Meta analysis and genome-wide association studies of large cohorts of human patients have surprisingly identified IFNG, the gene encoding for IFN-γ, as a UC susceptibility locus in humans (1, 30, 39).
UCの病因はまだ明らかではなく、炎症性サイトカインIFN-γのUCにおける役割は議論の余地があるものの、最近のメタアナリシスと大規模なコホートのゲノムワイド関連研究は、驚くべきことに、UCのヒトにおける感受性の遺伝子座としてIFNG (IFN-γをコードする遺伝子) を同定した。



IFN-γ is a proinflammatory cytokine that exerts its inflammatory function through signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) to regulate the expression of inflammatory mediators such as inducible nitric oxide synthase (iNOS) and cyclooxygenase 2 (COX2) in the colonic tissues (18).
IFN-γは炎症性サイトカインであり、シグナル伝達性転写活性化因子1 (STAT1) を通してその炎症性機能を発揮する。
STAT1は腸の組織で誘導型一酸化窒素合成酵素 (iNOS) やシクロオキシゲナーゼ2 (COX2) のような炎症性メディエーターの発現を調節する。

It has been reported that IFN-γ secretion is elevated in the peripheral blood (16) and IFN-γ expression level is increased in the inflamed colonic mucosa tissues in patients with UC (46).
UC患者の末梢血ではIFN-γの分泌が上昇しており、炎症の起きている腸の粘膜組織ではIFN-γの発現レベルの上昇が報告されている。

The expression and activation level of STAT1 is also significantly increased in colonic tissues of patients with UC (37).
UC患者の腸組織ではSTAT1の発現と活性化レベルは著しく増大する。

These observations thus suggest that IFN-γ might play a key role in human UC pathogenesis (16, 46) and inflammation-dependent spontaneous colorectal cancer development (2, 18).
したがってこれらの観察は、ヒトUCの病理発生、そして炎症依存的な自発性の結腸直腸癌の発症において、IFN-γが重要な役割を演じる可能性があることを示唆する。



IFN-γ is secreted by activated T cells.
IFN-γは活性化したT細胞によって分泌される。

Therefore, infiltration and persistence of activated T cells in the colonic tissues might be the source of IFN-γ and thereby a cause of colonic inflammation.
ゆえに、腸の組織における活性化T細胞の浸潤と存続がIFN-γの源となって、それが炎症の原因になっている可能性がある。

Indeed, whereas IL-10 knockout (Il10−/−) mouse exhibits intolerance to intestinal microbiota and goes on to develop spontaneous colitis, Il10−/−Rag2−/− mouse fails to develop colitis, suggesting that UC is a T cell-mediated inflammatory disorder (27, 47).
実際、IL-10ノックアウト (Il10−/−) マウスは腸の微生物に対して過敏性を示し、腸炎を自然発症するが、Il10−/−とRag2−/−のダブルノックアウトマウスは腸炎を発症しない。
このことはUCがT細胞により仲介される炎症性疾患であることを示唆する。






A promising class of agents with both preventive and therapeutic potential to counteract inflammation-mediated UC and colorectal cancer is short-chain fatty acids, most notably butyrate (10, 22, 43).
炎症によるUCと結腸直腸癌の発症を妨げて、予防し、さらに治療する可能性も伴う有望な物質は、短鎖脂肪酸である。
中でも最も注目すべきは酪酸である。

Butyrate is a major metabolite in colonic lumen arising from bacterial fermentation of dietary fiber and has been shown to be a critical mediator of the colonic inflammatory response (10, 21–22, 24, 40).
酪酸は、結腸の管腔において細菌による食物繊維の発酵から生じる主要な代謝産物であり、結腸の炎症応答を仲介する重要な因子であることが示されている。

One mechanism underlying butyrate function in suppression of colonic inflammation is inhibition of the IFN-γ/STAT1 signaling pathways (23, 40).
結腸の炎症の抑制において酪酸が機能する根底にあるメカニズムの一つは、IFN-γ/STAT1シグナル経路の阻害である。

Butyrate may exert its anti-inflammatory function through acting as a histone deacetylase (HDAC) inhibitor (10–11, 48); however, the specific molecular targets of butyrate as a HDAC inhibitor and molecular mechanisms of inhibition are not well-defined.
酪酸はヒストン脱アセチル化酵素 (HDAC) の阻害剤として作用することでその抗炎症機能を発揮する可能性がある。
しかしながら、そのHDAC阻害剤としての酪酸の具体的な分子標的、ならびに阻害の分子メカニズムは、十分に明らかになってはいない。






We conducted an in-depth analysis of butyrate function in both T cells and colonic epithelial cells and determined that butyrate delivers a double-hit to inhibit inflammation:
我々はT細胞と結腸上皮細胞の両方で酪酸の機能を詳しく分析して、酪酸がダブル・ヒットを与えて炎症を阻害することを確認した。

first, butyrate inhibits IFN-γ-induced STAT1 activation and iNOS upregulation to suppress inflammation in colonic epithelial and carcinoma cells;
初めに、酪酸はIFN-γによるSTAT1活性化とiNOS上方調節を阻害して、結腸上皮細胞ならびに癌細胞において炎症を抑制する。

second and more importantly, butyrate inhibits Fas promoter-bound HDAC1 activity to induce Fas promoter hyperacetylation and Fas upregulation to enhance Fas-mediated apoptosis of T cells, resulting in termination of the uncontrolled T cell activation, thereby, eliminating the source of inflammation in the colonic tissue.
次に、そしてさらに重要な事に、酪酸はFasプロモーターにHDAC1が結合する活性を阻害して、Fasプロモーターの過剰アセチル化とFasの上方調節を誘導し、FasによるT細胞のアポトーシスを促進する。
その結果、制御を外れたT細胞の活性化は終わって、それにより、結腸の組織における炎症の源を消去する。






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まとめ。

本文の研究結果もわかりやすいので、これ以上の翻訳は必要ないと思います。


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by travelair4000ext | 2014-04-09 17:57 | 翻訳  

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