To demonstrate the causal link between LPS and obesity/diabetes, we studied CD14 mutant mice.

In wild-type (WT) mice, the acute 3-h intravenous LPS infusion markedly increased IL-6, PAI-1, and IL-1 mRNA concentrations in the subcutaneous adipose depot, whereas this increase was dramatically blunted in CD14 mutant mice (Figs. 4A and B).
野生型 (WT) マウスの静脈へ3時間、LPSを急速に注入(急速静注)すると、皮下の貯蔵脂肪 (皮下脂肪組織) では著しくIL-6、PAI-1、IL-1のmRNA濃度が増加した。
一方、CD14変異マウスでは、この増加は劇的に鈍化した (Figs. 4A と B)。

Furthermore, the concentration of phosphorylated nuclear factor-κB and IKK forms were increased in the liver of WT mice and unchanged in CD14 mutant mice (Fig. 4C).
さらに、核因子(NF)-κBとIκBキナーゼ(IKK)のリン酸化した形態の濃度は、野生型マウスの肝臓で増加していたが、CD14変異マウスでは変わっていなかった (Fig. 4C)。

We then quantified the effect of the chronic LPS infusion in WT and CD14 mutant mice.

The data showed that body weight gain and visceral and subcutaneous adipose depot weights were increased in WT but unchanged in CD14 mutant mice (Figs. 5A and B).
その結果、野生型マウスでは体重と、内臓・皮下の脂肪蓄積量は増加したが、CD14変異マウスでは変化しなかった (Figs. 5A と B)。

Furthermore, fasted and glucose-stimulated glycemias were augmented in WT-LPS-infused mice when compared with WT-CT mice (Fig. 5C).
さらに、野生型-LPS刺激マウスでは、野生型-コントロールマウスと比較して、空腹時血糖とグルコース刺激血糖は増加していた (Fig. 5C)。

This observation was not apparent when CD14 mutant mice were infused with LPS.

The area under the curve was increased in response to LPS infusion in the WT mice only (Fig. 5C, inset).
曲線下面積は、野生型マウスにLPSを注入したときにのみ増加した (Fig. 5C 差し込み図)。

Plasma insulin concentrations were similar in the basal and glucose-stimulated conditions for all groups (Fig. 5D).
血漿インスリン濃度は、基礎状態とグルコースで刺激した状態のどちらとも全てのグループで同じであった (Fig. 5D)。

Chronic LPS infusion increased liver weight in the WT mice only (Fig. 5E).
慢性的なLPS注入は、野生型マウスでのみ肝臓の重量を増加させた (Fig. 5E)。

Triglycerides were increased by 30% in the liver of LPS-infused WT mice but did not reach statistical significance when compared with all other conditions (Fig. 5F).
トリグリセリドはLPSを注入した野生型マウスの肝臓で30パーセント増加したが、他の状態と比較して統計的な有意には届かなかった (Fig. 5F)。

All together, these data confirm that LPS is directly implicated in the alterations of body weight and glucose metabolism observed in Figs. 1 and 2 in the previous experiments.

CD14: the main LPS receptor sets the tone of insulin sensitivity and the occurrence of obesity and diabetes.

We found that CD14 mutant mice are hypersensitive to insulin, as determined by the euglycemic-hyperinsulinemic clamp (Fig. 6A).
正常血糖高インスリンクランプ法により、CD14変異マウスはインスリン感受性が高いことが判明した (Fig. 6A)。

※Fig. 6A: Glucose turnover 「グルコース代謝回転」

These data show that CD14 itself can affect the basal physiological state of insulin sensitivity.

※physiological: 生理的な。身体機能、または身体機能が正常である状態

Therefore, we challenged the mutant mice with a high-fat diet to delineate the relevance of hypersensitivity to insulin.

We found that hypersensitivity to insulin allows the mutant mice to delay, without totally preventing, the occurrence of pathological insulin resistance and increased body weight (Fig. 6B) when fed a high-fat diet.
変異マウスはインスリンへの高い感受性のおかげで、高脂肪食を与えても病理的なインスリン抵抗性の発生と体重増加は遅れることが判明した (ただし完全に阻害はしない) (Fig. 6B)。

Liver weight progressively increased and reached statistical significance after 24 weeks of a high-fat diet in WT mice (Fig. 6C).
肝臓の重さは次第に増加して、野生型マウスに高脂肪食を与えてから24週間後には、統計的な有意差に到達した (Fig. 6C)。

This increase was prevented in CD14 mutant mice.

Similarly, liver triglyceride concentration was increased after only 4 weeks of a high-fat regimen (Fig. 6D).
同様に、高脂肪食を与えてわずか4週間後には肝臓のトリグリセリド濃度が増加した (Fig. 6D)。

This was totally blunted in the CD14 mutant mice.

Similarly, oil red O staining showed that lipid accumulation was blunted in the CD14 mutant fed a high-fat diet or infused with LPS (Fig. 6E).
同様に、オイルレッドO染色実験では、高脂肪食を投与もしくはLPSを注入したCD14変異マウスでは、脂肪の蓄積が阻害されることが示された (Fig. 6E)。

WT and CD14 mutant mice both became glucose intolerant after 24 weeks of high-fat diet (Fig. 6F).
野生型とCD14変異マウスのどちらとも、高脂肪食を与えて24週間後にはグルコース不耐性 (耐糖能障害) になった (Fig. 6F)。

In addition, WT high-fat diet-fed (WT-HF) but not CD14 mice became hyperinsulinemic after 24 weeks of a high-fat diet (Fig. 6G).
加えて、野生型-高脂肪食マウスに高脂肪食を与えてから24週間後には高インスリン血症になったが、CD14変異-高脂肪食マウスはそうではなかった (Fig. 6G)。

We performed a closer analysis of these mice after 4 weeks of a high-fat diet, when insulin resistance is already present in WT but not in CD14 mutant mice.

After only 4 weeks of high-fat diet, the CD14 mutant mice had normal fasted glycemia, remained normally tolerant to glucose (Fig. 7A), and did not become hyperinsulinemic (Fig. 7B) in the fasting state when compared with WT mice.
4週間だけ高脂肪食を与えたのち、CD14変異マウスの空腹時血糖値は野生型マウスと比較して正常であり、グルコース耐性は正常のままであった (Fig. 7A)。
そして、空腹状態では高インスリン血症にはならなかった (Fig.7B)。

Visceral adipose depot weight was increased in WT but not in CD14 mutant mice fed a high-fat diet (Fig. 7C), whereas subcutaneous adipose depot was increased in both genotypes during high-fat diet (Fig. 7C).
内臓脂肪 (Visceral) の蓄積は、高脂肪食を与えた野生型マウスで増加していたが、CD14変異マウスではそうではなかった (Fig. 7C)。
一方、皮下脂肪 (Subcutaneous) の蓄積は両方で増加していた (Fig. 7C)。

Furthermore, TNF-α and PAI-1 mRNA concentrations were both increased by the high-fat diet in WT mice, whereas this increase was totally blunted in the CD14 mutant mice (Fig. 7D).
一方、この増加はCD14変異マウスでは完全に鈍化した (Fig. 7D)。

In the liver, a similar tendency was observed as in the adipose depot, showing that in absence of CD14 a high-fat diet could not induce inflammation (Fig. 7E).
肝臓では、貯蔵脂肪 (内臓脂肪や皮下脂肪)と同じような傾向が観察され、CD14が欠けていると高脂肪食は炎症を引き起こさないことが示された (Fig. 7E)。

※adipose depot: 脂肪の (adipose) 蓄積 (depot)。または、蓄積 (された) 脂肪、脂肪組織

Although, PAI-1 mRNA levels are significantly elevated in CD14 high-fat-fed mice relative to controls.

CD14 mutant mice resist high-fat diet-induced adipose depot macrophages infiltration and partly reduce adipocyte hypertrophy.

Adipose cell size was increased in WT-HF mice when compared with WT-CT mice and to a lower extent in CD14 mutant mice (Figs. 8A, C, and D).
野生型-高脂肪食マウスでは、野生型-コントロール食マウスと比較して脂肪細胞のサイズは増大したが、CD14変異マウスではその増大の度合いはより低かった (Figs. 8A、C、D)。

Conversely, the mean adipocyte size was reduced in WT-LPS infused but not in CD14 mutant mice (Figs. 8B-D).
逆に、野生型-LPS注入マウスでは脂肪細胞の平均サイズは減少したが、CD14変異マウスではそうではなかった (Figs. 8BからD)。

These changes in adipocyte size were accompanied with variations in F4/80-positive cells present in the subcutaneous adipose depots (Fig. 8E).
脂肪細胞サイズにおけるこれらの変化は、皮下の貯蔵脂肪でのF4/80陽性細胞の存在の変化を伴っていた (Fig. 8E)。

※F4/80-positive cell: F4/80という細胞表面マーカーが陽性の細胞。マウス血中の単球、または組織中の成熟マクロファージ

※macrophage (Mφ): マクロファージはIFN-γやLPSで活性化され、活性酸素などの産生が亢進して膵島β細胞を破壊する

High-fat feeding and LPS increased the number of F4/80-positive cells in WT mice.

This was totally abolished in CD14 mutant mice (Fig. 8E).
この増加はCD14変異マウスでは完全に無効であった (Fig. 8E)。

by travelair4000ext | 2013-03-20 02:23 | 翻訳  

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