Isotretinoin and FoxO1-Mediated Bone Toxicity

Isotretinoin in high doses and given over prolonged periods (>1 mg/kg body weight, >1 year) disturbs the physiological homeostasis of bone metabolism including demineralization, thinning of the bones and premature closure of the epiphyses as well as hyperostosis, periostosis (disseminated idiopathic skeletal hyperostosis, DISH syndrome).192-196
イソトレチノインを高用量で、かつ一定の長い期間 (体重1キロあたり1ミリグラム以上、1年以上) を超えて投与すると、骨代謝の生理的なホメオスタシスが阻害される。
それは例えば、骨の無機質の脱落、骨がもろくなる、骨端線の早すぎる閉鎖、そして骨肥大症と骨膜症 (広汎性特発性骨格骨化過剰症。DISH症候群) も同様である。

※epiphyses: 骨端 (epiphysis) の複数形。physis はギリシャ語で growth, nature の意

※periostosis: 骨膜症、骨膜腫。periosteum (骨膜) + osis (作用、異常、増加)

※periosteum: 骨膜。骨の表面をおおう厚い結合組織で、外側の繊維層と内側の細胞層に分かれる

※disseminated idiopathic skeletal hyperostosis (DISH): 広汎性特発性骨格骨化過剰症

※idiopathic: 特発性、本態性。原因不明の疾患の意。idio (固有の, 特有の) + pathos (苦しみ)

It has been clearly demonstrated that treatment of rats with isotretinoin decreased bone mass.197

Bone mineral density, bone mineral content, bone diameter and cortical thickness of the femur were reduced in rats treated daily with 10 or 15 mg/kg ATRA or 30 mg/kg isotretinoin.197

In acne patients receiving high dose isotretinoin (1 mg/kg of body weight) bone density at the Ward triangle significantly decreased by a mean of 4.4% after 6 months of isotretinoin use and some patients showed decreased density of more than 9% at the Ward triangle.194
高用量のイソトレチノイン (体重1キロあたり1ミリグラム) を投与されたにきびの患者では、ウォード三角の骨密度が著しく減少した (イソトレチノイン使用6ヶ月の後で平均4.4パーセント低下)。

※Ward's triangle: ウォード三角。大腿骨頸部の骨梁の粗な部分

However, patients receiving a single course of isotretinoin treatment for 4-6 months until a cumulative dose of 120 mg/kg did not exhibit clinically significant effects on bone metabolism.195

Most hyperostoses are asymptomatic and clinically insignificant.2,196,198

High-dose isotretinoin for a period of over 2 years have been shown to appear to induce skeletal hyperostoses and anterior spinal ligament calcification.

※anterior longitudinal ligament: 前縦靭帯 (ぜんじゅうじんたい)。脊柱 (spine) に沿って椎体の前面を縦に走る靭帯。脊柱を補強する

Bone abnormalities in children, particularly premature closure of the epiphyses, are associated with high isotretinoin doses (>1 mg/kg/day), vitamin A supplementation and long-term treatment.
子どもの骨の異常、特に骨端線の早期閉鎖は、高用量のイソトレチノイン (1日に体重1キロあたり1ミリグラム以上) 、ビタミンAサプリメント、そして長期の治療と相関する。

※epiphyseal line closure: 骨端線閉鎖 (こったんせんへいさ)。骨端と骨幹を隔てる骨端軟骨板は成長が進むと線状になり (骨端線)、成長期を過ぎると軟骨の形成速度が次第に落ちて骨端線は消失する。これを骨端線閉鎖という

Again the question: Is there a link between high levels of isotretinoin, FoxOs and bone metabolism?

During the last decade, it has been extensively documented that Wnt/β-catenin signaling is a critical determinant of bone mass.122

The paramount importance of the Wnt/β-catenin/Tcf signaling for bone mass has been explained by the essential role of β-catenin in determining the commitment of multipotential mesenchymal progenitors to the osteoblastic lineage.199,200

※commitment: コミットメント、拘束。分化の方向付けが決定されること

In addition to promoting osteoblastogenesis, Wnt/β-catenin signaling inhibits adipogenesis, an alternative fate of the multipotential mesenchymal progenitors, by blocking the expression of PPARγ and C/EBPα as already outline above.201

Similar to the Wnt/β-catenin pathway, oxidative stress influences fundamental cellular processes including stem cell fate and has been linked to aging and the development of age-related diseases like osteoporosis.

β-catenin has recently been implicated as a pivotal molecule in defense against oxidative stress by serving as a cofactor of FoxO transcription factors.122

※cofactor: 共因子、補助因子。転写因子のように直接DNAに結合はしないが、その活性化に影響を与える因子

In addition, it has been shown that oxidative stress is a pivotal pathogenetic factor of age-related bone loss and strength in mice, leading to a decrease in osteoblast number and bone formation.

※decrease in osteoblast number: 122には「酸化ストレス (ROS) によるFoxOシグナルで骨芽細胞 (Ob) が減少し、破骨細胞 (Oc) は増加して、骨量は減少する。Wntシグナルでは反対に骨芽細胞が増加し、破骨細胞が減少する」とある。

These particular cellular changes evidently result from diversion of the limited pool of β-catenin from Tcf- to FoxO-mediated transcription in osteoblastic cells (Fig. 5).135,137,202
これらの個々の細胞の変化は、骨芽細胞においてβ-カテニンの限られた貯蓄量が、Tcfではなく、FoxOを介した転写へと転換されたことに起因するのは明らかである (Fig. 5)。

Fascinatingly, attenuation of Wnt-mediated transcription has been linked not only to premature osteoporosis, but also to hyperlipidemia, insulin resistance and diabetes-observed changes of isotretinoin treatment.
興味深いことに、Wntを介した転写の低下は、早期の骨粗しょう症と関連するだけでなく、イソトレチノイン治療で観察される変化 (高脂血症、インスリン抵抗性、糖尿病) とも関連している。

It is thus conceivable that bone toxicity of isotretinoin may be mediated by increased nuclear FoxO levels which divert β-catenin from to Tcf-binding to FoxO-binding, thereby attenuating Wnt/β-catenin signaling in the bone (Fig. 5).
それはβ-カテニンをTcfとの結合からFoxOとの結合へと転換させ、したがって骨へのWnt/β-カテニンシグナルを弱めるのである (Fig. 5)。

Figure 5.

Isotretinoin-mediated overexpression of FoxO proteins and divergence of β-cateinin signaling from Lef1/Tcf-induced transcription by increased binding of β-catenin to nuclear FoxO proteins.

ATRA, all-trans-retinoic acid; オールトランスレチノイン酸
CRABP2, cellular retinoic acid binding protein-2; 細胞性レチノイン酸結合タンパク質-2
Wnts, Wingless proteins; ウイングレスタンパク質
LRP5/6, low density receptor-related proteins 5/6; LDL受容体関連タンパク質5または6
Frizzled, Wnt receptor Frizzled; ウィント受容体フリズルド
β, β-catenin; β-カテニン
Lef1, lymphoid enhancer-binding factor-1; リンパ系エンハンサー結合因子-1
Tcf, T cell factor. T細胞因子

Interestingly, ATRA treatment of mouse epiphyseal chondrocytes in culture increased Wnt/β-catenin signaling.203

Cross-regulation of Wnt signaling and retinoid signaling affect chondrocyte function and phenotype and could be quite important in the process of chondrogenesis and proper progression of enchondral ossification during skeletal growth.203

※ATRA increased Wnt/β-catenin signaling: 203Figure 7参照。
Figure 7.

A.リガンドの結合したRARγ (RA-RARγ) はWntタンパク質と受容体、共受容体の発現を刺激し、その変化を通してWnt/β-カテニンシグナル活性を促進する。


Thus, isotretinoin/FoxO-mediated attenuation of epiphyseal chondrocyte Wnt singaling may be a conceivable mechanism explaining premature closure of the epiphyses by isotretinoin treatment.

by travelair4000ext | 2013-08-14 15:40 | 翻訳  

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